葡萄糖剥夺为癌症研究和治疗中令人关注的策略。癌细胞增量调节葡萄糖摄取和代谢，以维持加速的生长和增殖速率。特异性阻断这些过程，可能为葡萄糖转运和代谢在肿瘤发生以及在凋亡中的作用提供新见识。由于实体瘤过大而不适于周围脉管系统，它们遭遇营养物受限供应的微环境，导致在肿瘤的某些区域中形成葡萄糖剥夺的环境。生存在葡萄糖剥夺环境中的癌细胞经受变化以防止葡萄糖剥夺诱导的凋亡。了解癌细胞如何逃避凋亡诱导，亦可能产生有价值的关于如何克服癌细胞中对凋亡诱导的抵抗的信息和知识。本文公开了抑制基础葡萄糖转运、导致肿瘤抑制的新型抗癌化合物，以及用于在动物癌症研究中研究葡萄糖剥夺的新方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关串请 本申请要求保护2010年3月24日提交的美国临时申请号61/317，062的权益，所述申请的全部内容通过引用结合到本文中。关于联邦赞助研究的声明 美国国家科学基金通过创新奖助金(HER-0227907)的合作，部分地赞助本工作。美国政府可在本专利技术中具有一定权利。
技术介绍
自2008年起，癌症已超过心血管疾病，成为美国的第一杀手，仅在2008年，估计有565，650个美国人死于癌症。已提出关于癌症的起因的不同理论，并且已制定和开发许多策略用于对抗所述疾病。一些癌症例如乳腺癌的死亡率在过去30年间已显著减少，这主要是因为早期检测而不是因为治疗，而其它癌症例如肺癌和胰腺癌的死亡率实际上却增加。绝对和迫切需要新方法用于进一步改进现存癌症疗法以及用于治疗对其而言仍无有效疗法的那些癌症。葡萄糖剥夺可具有成为这类新型且有效抗癌策略之一的潜力，这是因为在理解Warburg效应上取得的最新进展所致，Warburg效应即癌细胞对增加的葡萄糖转运和葡萄糖代谢(主要是糖酵解)增加的和“沉迷的”依赖。几乎所有癌症的共同特征之一以及亦可能是它们的共同弱点之一，为增加的葡萄糖摄取以及对于将葡萄糖作为细胞生长和增殖的结构单元来源、能源或二者的增加的依赖性。尽管癌症并非单一疾病，但是不同的癌症特别是实体恶性瘤的确共享一些共同特征。这类共同特征之一为，它们均比正常细胞长得快并因此需要更多合成前体和更多能量来维持其加速的生长和增殖速 率。正常细胞可将不同的化学品(例如氨基酸、脂质和葡萄糖)用作其能源。与典型细胞相比，用于癌细胞的生物合成材料和能量的优选来源为葡萄糖。例如，健康结肠细胞从短链脂肪酸特别是丁酸盐中得到其能量供应的60-70%。丁酸盐经由单羧酸转运体MCTl转运穿过结肠上皮的管腔膜。已发现显示降低水平的MCTl的癌样品，表达高亲和力葡萄糖转运体GLUT1，这表明在转变成恶性期间就结肠上皮中的能源/生物合成来源而言存在从丁酸盐到葡萄糖的转换。与体内正常细胞相比，几乎所有癌细胞在体内具有增加的葡萄糖供应和代谢，这是已通过正电子发射断层扫描(PET)提供的最强有力的证据片段(附图说明图14)。在癌症的PET扫描中，将作为不可代谢葡萄糖类似物的18F标记的2-脱氧葡萄糖(2-DG或FDG)用作示踪物。在扫描中发亮的区为捕获较多FDG的器官、组织、细胞以及癌症。斑点越亮表示FDG浓度越高。与许多其它PET扫描一样，此特异性PET扫描显示，原发癌和转移癌(接近肺和腋窝)二者均比周围正常细胞含有更高的FDG浓度，提供了癌细胞相对于正常细胞具有增加的葡萄糖摄取的有力证据。对不同癌症类型(包括原发癌和继发转移癌二者)的PET扫描显示，与环绕肿瘤的正常细胞和组织相比，几乎所有研究的肿瘤“捕获”明显更多FDG。此夕卜，PET扫描研究已将预后不良和增加的肿瘤侵占性与增加的葡萄糖摄取和增量调节的葡萄糖转运体一致地关联。尽管已提出多种理论来解释在癌细胞内使用葡萄糖的机制，但是本领域存在几乎一致共识不论葡萄糖在其吸收后如何被癌细胞使用，在几乎所有恶性瘤中葡萄糖摄取为增加的。癌细胞增加的葡萄糖摄取及其伴随增加的葡萄糖代谢可以是、应当是并且已成为用于深入细致的的基础和临床研究以及用于开发新抗癌疗法的一般靶标。在1920年代，Warburg发现，即使在充足氧气存在下，癌细胞仍优选通过在胞质溶胶中的糖酵解来代谢葡萄糖，而不像在正常细胞中通过在线粒体中的氧化磷酸化来代谢葡萄糖。这看似矛盾，因为糖酵解在生成ATP上效率更低。已表明这类向糖酵解的转换赋予癌细胞一些选择优势，用于在独特的肿瘤微环境中生存和增殖。因加速的生长速率和不足的供氧所致，结节中的大部分癌细胞处于含氧量低的环境，迫使癌细胞通过增加葡萄糖转运体、糖酵解酶和线粒体代谢抑制剂的表达来向糖酵解转变。然而，Warburg效应不能仅通过对缺氧的适应来解释，因为即使在存在充足氧气时，癌细胞仍优选糖酵解。这有可能涉及其他的分子机制。近期研究已显示，在Warburg效应中观察到的现象亦可在癌基因激活中发现，所述现象为增加的葡萄糖消耗和减少的氧化磷酸化，以及伴随的大幅增加的乳酸盐产生。发现Ras在突变时促进糖酵解。发现Akt的激活增加糖酵解的速率，这部分地因为其通过HIFa促进糖酵解酶表达的能力。将此推测为促成癌细胞的高糖酵解性质的主要因素。亦发现Myc (原癌基因和转录因子)增量调节多个代谢基因的表达。还发现肿瘤抑制基因例如p53涉及代谢调节。所有这些近期研究结果表明，癌细胞中的Warburg效应不只是仅在糖酵解中独立变化的结果，更是通过多个信号转导途径中已知和未知的串扰网络形成的广泛交流的生物学后果。这些途径涉及细胞生长、增殖以及线粒体代谢和葡萄糖代谢二者，所述代谢响应在供氧和营养物供应上的变化。理解Warburg效应中的这类广泛的信号转导网络，对于理解和对抗癌症而目为必需的。一些最近的研究已集中在糖酵解酶特别是丙酮酸激酶(PK)上。这些研究已显示，癌细胞中增加的葡萄糖转运和糖酵解似乎指向癌细胞中结构单元的产生(大分子的生物合成)，并且为细胞分裂和增殖做准备，而非作为提供生物能(ATP)的方式。尽管通常认为有氧糖酵解是癌症的代谢标志，但是其与肿瘤发生的因果关系仍不清楚。糖酵解基因包括癌细胞中最多增量调节的基因集之一。在肿瘤中显著增量调节的基因中有PK，其调节糖酵解的最终限速步骤。在哺乳动物中存在PK的4个同种型L和R同种型在肝和红细胞中表达；M1同种型在大多数成体组织中表达JPM2同种型为在胚胎发育期间表达的Ml的剪接变体。值得注意的是，已报道肿瘤组织唯一地表达丙酮酸激酶的胚胎M2同种型。由于其几乎普遍存在于癌细胞中，因此将PKM2称为肿瘤特异的，并且目前将其在人血浆中的存在用作诊断多种癌症的分子标志。正常增殖细胞和肿瘤细胞二者均表达PKM2。PKM2调节葡萄糖碳的比例，所述葡萄糖碳被引入合成过程(无活性二聚体形式)或用于糖酵解能量产生(高活性四聚体形式，糖酵解酶复合体的组分)。在癌细胞中，二聚体形式的PKM2总是占优势的。四聚体和二聚体形式的PKM2之间的转换允许肿瘤细胞在具有不同供氧和营养物供应的环境中生存。两种形式之间的转换在肿瘤细胞中调节糖酵解通量。这些研究结果表明，PKM2为代谢传感器，其以葡萄糖供应依赖性方式调节细胞增殖、细胞生长和凋亡性细胞死亡。发现PKM2的核易位足以诱导非胱天蛋白酶依赖性细胞死亡和同种型特异性细胞死亡。这些结果显示，肿瘤标记物PKM2在肿瘤细胞的非胱天蛋白酶依赖性细胞死亡中起广泛作用，并因此将此糖酵解酶定义为用于癌症疗法开发的新靶标。两项近期研究证实，PKM2通过与磷酸酪氨酸基序结合来调节，导致促进增加的细胞生长和肿瘤发展。PKM2增强糖酵解中间体用于大分子生物合成和肿瘤生长的应用。这些研究结果说明此代谢表型在癌细胞生长中的独特优势。似乎PKM2的表达以及从氧化磷酸化向有氧糖酵解的转换对于维持癌生长和增值而言为绝对需要的。因此，抑制糖酵解以及PKM2可形成新且有效的抗癌策略。这些新研究结果意义重大，因为它们几乎完全改变了我们对Warburg效应在癌症中的生物学功能的常规理解，曾认为所述效应用于在含氧量低的条件下生物合成ATP。葡萄糖为大部分细胞中代谢的必需本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.24 US 61/317,0621.一种式(III)化合物或其盐2.权利要求1的化合物，其中，所述化合物选自3.权利要求1的化合物，其中，所述化合物选自4.权利要求1的化合物， 其中，R1'MP R3为氢;和 其中，X和Y为氧。5.一种式(IV)化合物或其盐6.权利要求5的化合物，其中，R2为芳基。7.权利要求6的化合物， 其中，所述芳基选自2-硝基-5-羟基苯基，2-,3-和4-羟基苯基，2，3-,2, 4-,2, 5_、2，6-,3, 4-和 3，5-二羟基苯基，2，3，4-,2, 3，5-,2, 3，6-和 3，4，5-三羟基苯基，2，3，4，5_ 和2，3，4，6-四羟基苯基，全羟基苯基，2-氨基-5-羟基苯基，2-氰基-5-羟基苯基，2-氣-5-轻基苯基,2-氣-5-轻基苯基,2-漠-5-轻基苯基,2-竣基-5-轻基苯基,2-丽基-5-羟基苯基，2-烷氧基5-羟基苯基和2-烷基-5-羟基苯基。8.权利要求5的化合物，其中，R3为芳基。9.权利要求6的化合物， 其中，所述芳基选自2-硝基-5-羟基苯基，2-,3-和4-羟基苯基，2，3-,2, 4-,2, 5_、`2，6-,3, 4-和 3，5-二羟基苯基，2，3，4-,2, 3，5-,2, 3，6_ 和 3，4，5-三羟基苯基，2，3，4，5_ 和`2，3，4，6-四羟基苯基，全羟基苯基，2-氨基-5-羟基苯基，2-氰基-5-羟基苯基，`2-氣-5-轻基苯基,2-氣-5-轻基苯基,2-漠-5-轻基苯基,2-竣基-5-轻基苯基,2-丽基-5-羟基苯基，2-烷氧基5-羟基苯基和2-烷基-5-羟基苯基。10.权利要求5的化合物， 其中，R1为氯；和 其中，R2和R3为2-硝基-5-羟基苯基。11.一种治疗癌细胞的方法，所述方法包括 给予需要所述治疗的受试者治疗上有效量的化合物，所述化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈小茁，S伯格梅尔，
申请(专利权)人：俄亥俄州立大学，
类型：
国别省市：
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