本发明专利技术公开了一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法，属于有机合成领域。本发明专利技术以2‑氨基‑3‑溴吡啶为反应物，在酸性环境下与3‑羟基丙烯腈金属盐反应合成3‑（3‑溴吡啶‑2‑基氨基）丙烯腈，把3‑（3‑溴吡啶‑2‑基氨基）丙烯腈，碱，催化体系加入到溶剂中，反应生成3‑氰基‑7‑氮杂吲哚，最后在甲醇和盐酸的存在下反应得7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯。本发明专利技术原料廉价易得，反应步骤简单，反应条件温和，产品质量稳定，纯度高，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法。
技术介绍
7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯是一种重要的含氮杂环化合物，是药物合成的重要的中间体。该化合物现报道的合成方法要么原料昂贵，要么合成步骤过于繁琐，总收率偏低，都不适合进行工业化生产。
技术实现思路
为弥补现有技术的不足，本专利技术提供一种既适合实验室操作又适合工业化生产的7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法。本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特殊之处在于包括以下步骤：（1）把强碱加入到溶剂A中，在5~40℃下，滴加乙腈和甲酸乙酯的混合溶液，滴加完毕后室温下继续搅拌2~5h得到3-羟基丙烯腈金属盐，然后依次加入2-氨基-3-溴吡啶和乙酸，反应混合物在20~40℃下搅拌1~3h，反应结束除去溶剂A，加入水和氯仿，分出的水层再用氯仿萃取后合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体产品；（2）把3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈、碱、催化体系加入到溶剂B中，在80~120℃下反应15~20h，反应结束冷却到室温，除去溶剂B，加入水和乙酸乙酯，分出的水层再用乙酸乙酯萃取后合并有机相，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-氰基-7-氮杂吲哚粗产品，该粗产品用异丙醇重结晶得白色固体产品；（3）把3-氰基-7-氮杂吲哚加入到一定浓度盐酸和甲醇的混合液中，在60~80℃下反应10~20h，反应结束加入水，抽滤、滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，有大量固体生成，该悬浊液静置，抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥后用乙酸乙酯/石油醚重结晶得7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯。反应方程式如下所示：作为优选方案，本专利技术的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（1）中2-氨基-3-溴吡啶、乙腈、强碱、甲酸乙酯和乙酸的摩尔比为1∶1.1∶1.1∶1.1∶1.3；2-氨基-3-溴吡啶与溶剂的质量比为1∶（9~12）；重结晶溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶3。进一步的，本专利技术的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（1）中所述强碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾中的一种；所述溶剂A为苯、甲苯、二甲苯、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的至少一种。作为优选方案，本专利技术的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（2）中所述催化体系由催化剂和其配体组成，催化剂与其配体的摩尔比为1：（2~3）；所述3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈、碱、催化剂的摩尔比为1∶（1~2）∶（0.001~0.1）；所述3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈与溶剂的质量比为1∶（10~12.5）。进一步的，本专利技术的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（2）中所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钠、三乙胺和吡啶中的一种。进一步的，本专利技术的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（2）中所述催化体系为氯化钯/二环己基胺、醋酸钯/三亚乙基二胺、氯化钯/三亚乙基二胺、醋酸钯/二环己基胺、碘化亚铜/三亚乙基二胺中的一种。进一步的，本专利技术的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（2）中所述溶剂B为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、1，4-二氧六环、乙腈和乙醇中至少一种。作为优选方案，本专利技术的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（3）中3-氰基-7-氮杂吲哚、盐酸和甲醇的质量比为1∶（2~4）∶（2~4）；重结晶溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶6。进一步的，本专利技术的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（3）中所述盐酸的浓度为8mol/L、10mol/L、12mol/L中的一种。进一步的，本专利技术的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，步骤（3）中滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=8，有大量固体生成，悬浊液在0℃下静置3h。本专利技术的有益效果是：本专利技术较现有技术，原料较廉价易得，反应步骤比较简单，反应条件较温和，产品质量稳定，纯度高，既适合实验室操作又适合工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。实施例1（1）把38.6g甲醇钾（0.55mol）加入到1000mL甲苯中，边搅拌边滴加22.6g乙腈（0.55mol）和40.7g甲酸乙酯（0.55mol）的混合溶液，控制反应温度不超过20℃，滴加完毕在室温下继续搅拌4h。然后依次加入86.5g2-氨基-3-溴吡啶（0.5mol）和39.0g乙酸（0.65mol），反应混合物在25℃下反应2h。反应结束除去溶剂，加入800mL水和800mL氯仿，分出的水层用氯仿萃取两次后合并有机相，每次萃取使用氯仿800mL，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶，得80.9g白色固体，收率72.2%。（2）把67.2g3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈（0.3mol），62.2g碳酸钾（0.45mol），0.67g醋酸钯（6mmol）及0.67g三亚乙基二胺（12mmol）加入到500mLN，N-二甲基甲酰胺中，在120℃下反应20h。反应结束后冷却到室温，除去溶剂，加入500mL水和500mL乙酸乙酯，分出的水层用再用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，每次萃取使用乙酸乙酯500mL，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得3-氰基-7-氮杂吲哚粗产品，用异丙醇重结晶得30.7g白色固体产品，收率71.6%。（3）在反应瓶中加入100mL甲醇和50mL的盐酸（10mol/L），把28.6g3-氰基-7-氮杂吲哚（0.2mol）溶解其中，在70℃下搅拌反应15h。反应结束除去甲醇，加入100mL水，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=8，有大量固体生成，该悬浊液在0℃下静置3h，抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥，乙酸乙酯/石油醚重结晶得27.7g7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯，产率78.6%。对最终产物进行核磁共振谱分析、元素分析、质谱分析，结果如下：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：4.02(s,3H)，5.12(s,1H)，7.23(t，1H)，7.85(s,1H)，8.16-8.21(m,2H)，8.46(d,1H)；Anal.CalcdforC9H8N2O2：C，61.36；H，4.58；N，15.90；ESI-MSm/z：177.1[M+H]+。实施例2（1）把29.7g甲醇钠（0.55mol）加入到1000mL苯中，边搅拌边滴加22.6g乙腈（0.55mol）和40.7g甲酸乙酯（0.55mol）的混合溶液，控制反应温度不超过40℃。滴加完毕在室温下继续搅拌2h。然后依次加入86.5g2-氨基-3-溴吡啶（0.5mol）和39.0g乙酸（0.65mol），反应混合物在40℃下反应1h。反应结束除去溶剂，加入800mL水和800mL氯仿，分出的水层用氯仿萃取两次后合并有机相，每次萃取使用氯仿800mL，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）把强碱加入到溶剂A中，在5~40 ℃下，滴加乙腈和甲酸乙酯的混合溶液，滴加完毕后室温下搅拌2~5 h得到3‑羟基丙烯腈金属盐；然后依次加入2‑氨基‑3‑溴吡啶和乙酸，反应混合物在20~40 ℃下搅拌1~3 h；反应结束除去溶剂A，加入水和氯仿，分出的水层再用氯仿萃取后合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3‑（3‑溴吡啶‑2‑基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体产品；（2）把3‑（3‑溴吡啶‑2‑基氨基）丙烯腈、碱和催化体系加入到溶剂B中，在80~120 ℃下反应15~20 h，反应结束冷却到室温，除去溶剂B，加入水和乙酸乙酯，分出的水层再用乙酸乙酯萃取后合并有机相，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3‑氰基‑7‑氮杂吲哚粗产品，该粗产品用异丙醇重结晶得白色固体产品；（3）把3‑氰基‑7‑氮杂吲哚加入到盐酸和甲醇的混合液中，在60~80 ℃下反应10~20 h，反应结束加入水，抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，有大量固体生成，悬浊液静置后抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥后用乙酸乙酯/石油醚重结晶得7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯。...
【技术特征摘要】
1.一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）把强碱加入到溶剂A中，在5~40℃下，滴加乙腈和甲酸乙酯的混合溶液，滴加完毕后室温下搅拌2~5h得到3-羟基丙烯腈金属盐；然后依次加入2-氨基-3-溴吡啶和乙酸，反应混合物在20~40℃下搅拌1~3h；反应结束除去溶剂A，加入水和氯仿，分出的水层再用氯仿萃取后合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈粗产品，该粗产品用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体产品；（2）把3-（3-溴吡啶-2-基氨基）丙烯腈、碱和催化体系加入到溶剂B中，在80~120℃下反应15~20h，反应结束冷却到室温，除去溶剂B，加入水和乙酸乙酯，分出的水层再用乙酸乙酯萃取后合并有机相，先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得3-氰基-7-氮杂吲哚粗产品，该粗产品用异丙醇重结晶得白色固体产品；（3）把3-氰基-7-氮杂吲哚加入到盐酸和甲醇的混合液中，在60~80℃下反应10~20h，反应结束加入水，抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，有大量固体生成，悬浊液静置后抽滤，固体用蒸馏水洗涤，干燥后用乙酸乙酯/石油醚重结晶得7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯。2.根据权利要求1所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（1）中2-氨基-3-溴吡啶、乙腈、强碱、甲酸乙酯和乙酸的摩尔比为1∶1.1∶1.1∶1.1∶1.3；2-氨基-3-溴吡啶与溶剂的质量比为1∶（9~12）；重结晶溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶3。3.根据权利要求1或2所述的一种7-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述强碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾中的一种；所述溶剂A为苯、甲苯、二甲苯、乙...
【专利技术属性】
技术研发人员：樊红莉，李风海，郭倩倩，
申请(专利权)人：菏泽学院，
类型：发明
国别省市：山东;37
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