对映体富集的二氢吲哚‑2‑甲酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种如式(I)所示的对映体富集的二氢吲哚‑2‑甲酸的合成方法：采用价格低廉且易得的邻位卤取代的苯甲醛和N‑酰基取代的甘氨酸为起始原料，经过Erlenmeyer‑Plochl环合、碱水解、不对称催化氢化构建手性中心，然后先酸催化脱保护再环合，或者先环合再酸催化脱保护得到所述的对映体富集的二氢吲哚‑2‑甲酸；本发明专利技术的整条工艺路线所使用的原材料均价廉易得，未涉及使用有毒有害物质或一些危险的特殊工艺，反应条件温和，工艺操作简单，生产安全稳定，产物收率高，纯度佳，三废少，能耗低，是一条非常适合产业化生产的工艺路线；

【技术实现步骤摘要】
对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸的合成方法(一)
本专利技术涉及对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸的合成方法。(二)
技术介绍
对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸(式I，既可以富含式IA所示的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸对映体，也可以富含式IB所示的(2R)-二氢吲哚-2-甲酸对映体)及其衍生物、加氢产物等是广泛存在于高血压治疗药物或对心血管疾病有治疗保健功能的天然产物活性成分的特征结构片段，特别是用于制备血管紧张素I转化酶(ACE)抑制剂药物，例如光学纯的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸(式IA)催化氢化还原得到光学纯的(2S)-全氢吲哚-2-甲酸(式IXA)，再进一步与侧链反应合成培哚普利(Perindopril，式X)(EP0049658，US4508729，US4914214，US7666896，US20070185335)，临床上常用于治疗高血压。目前，合成(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的技术报道有很多，例如有机化学，2011，31(5)，634-645中对国内外相关的吲哚-2-甲酸和(S)-吲哚琳-2-甲酸的合成进行了整理和综述报道。在(S)-吲哚琳-2-甲酸的合成中主要是以下三种方法：本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的对映体富集的二氢吲哚‑2‑甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：(1)氮气保护下，式(II)所示的邻卤苯甲醛与式(III)所示的N‑酰基甘氨酸，在醋酐和碱的存在下，进行Erlenmeyer‑Plochl环合反应，反应温度90～100℃，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(IV)所示的恶唑酮化合物；所述的碱为醋酸钾、醋酸钠、醋酸铅、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钠；所述式(II)所示的邻卤苯甲醛与式(III)所示的N‑酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比为1：0.9～1.5：2～5：1～1.5；式(II)、(IV)中，X为氯或溴；式(III)、(IV)中，R1为...

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：(1)氮气保护下，式(II)所示的邻卤苯甲醛与式(III)所示的N-酰基甘氨酸，在醋酐和碱的存在下，进行Erlenmeyer-Plochl环合反应，反应温度90～100℃，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(IV)所示的恶唑酮化合物；所述的碱为醋酸钾、醋酸钠、醋酸铅、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钠；所述式(II)所示的邻卤苯甲醛与式(III)所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比为1：0.9～1.5：2～5：1～1.5；式(II)、(IV)中，X为氯或溴；式(III)、(IV)中，R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；(2)氮气保护下，将步骤(1)所得式(IV)所示的恶唑酮化合物溶解于溶剂醇中，然后加入金属钠，升温至40～50℃反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物；所述的溶剂醇为甲醇、乙醇、叔丁醇或苄醇；所述金属钠的投料质量是式(IV)所示恶唑酮化合物质量的0.5％～5％；式(V)中，X为氯或溴；R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；R2为甲基、乙基、叔丁基或苄基；(3)反应溶剂中，步骤(2)所得式(V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物，在过渡金属—手性配体络合物催化下，进行不对称氢化反应，反应温度30～100℃，反应体系中氢气压力0.5～5.0MPa，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物；所述反应溶剂的体积用量以底物式(V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物的质量计为4～6mL/g；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃；所述的过渡金属—手性配体络合物催化剂为(R)-[RhcodTCFP]BF4、[Rhcod(R)-DuanPhos]BF4、[Rhcod(R)-TangPhos]BF4、[Rhcod(R)-DuPhos]BF4、[Rhcod(R)-PhanePhos]BF4、[(R)-BinapRuClbenzene]Cl、[(R)-PPhosRuCl(p-cymene)]Cl、[(R)-xyl-PPhosRuCl(p-cymene)]Cl；(S)-[RhcodTCFP]BF4、[Rhcod(S)-DuanPhos]BF4、[Rhcod(S)-TangPhos]BF4、[Rhcod(S)-DuPhos]BF4、[Rhcod(S)-PhanePhos]OSO2CF3、[(S)-BinapRuClbenzene]Cl、[(S)-Xyl-BINAPRuCl(benzene)]Cl、[(S)-Xyl-BINAPRuCl(p-cymene)]Cl或[(S)-Xyl-PPhosRuCl(p-cymene)]Cl；所述过渡金属—手性配体络合物催化剂与底物式(V)所示苯丙烯氨酸酯化合物的投料物质的量之比为1：10,000～120,000；式(VI)中，X为氯或溴；R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；R2为甲基、乙基、叔丁基或苄基；步骤(3)所得式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物，经酸催化脱保护、环合，得到所述式(I)所示的对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸；所述酸催化脱保护、环合步骤如下：(4-a)酸催化脱保护：将步骤(3)所得式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物，加到强酸水溶液中，加热回流进行脱保护反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理...

【专利技术属性】
技术研发人员：周章兴，王银柱，吕宏初，夏建胜，孙坚，
申请(专利权)人：浙江昌明药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33