吲哚甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术的目的在于提供作为MT1和/或MT2受体激动剂有用的化合物。由以下的式(I)表示的化合物具有MT1和/或MT2受体激动剂作用，并且中枢移行性低，因而可作为尿失禁、下尿路症状或储尿期症状等泌尿系统疾病的预防和/或治疗剂使用(式中，Y为N或CR1，R1、R3、R4为H或卤素等，R2为烷基等，R51，R52为H或烷基等，X为键、-NR11-或-NR11-O-(R11为H或烷基等)，R6为烷基或环烷基等，R7、R8为H或卤素等)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为药物组合物、例如压力性尿失禁治疗用药物组合物的有效成分有用的吲哚甲酰胺衍生物。
技术介绍
尿失禁是指有尿不经意漏出、被他人看到而在社会上或卫生上成为问题的状态(非专利文献1)。作为尿失禁的代表性例子，已知急迫性尿失禁、压力性尿失禁、功能性尿失禁、反射性尿失禁、充溢性尿失禁、真性尿失禁和这些尿失禁混合存在的混合型尿失禁等。尿失禁的最普通的类型是压力性尿失禁，有报道称患有尿失禁的女性的50％是压力性尿失禁(非专利文献2)。压力性尿失禁是指在咳嗽、打喷嚏、运动等而腹压上升时，尽管膀胱没有收缩但尿仍会不经意地漏出的疾病。压力性尿失禁的原因大体可分为两种。一种是由于膀胱颈部/尿道过度活动性、基于盆底肌松弛的膀胱颈部下垂而使腹压向尿道的传导变得不良，在腹压上升时仅膀胱内压上升从而使尿漏出。另一种是由于内因性括约肌不全所导致的括约肌功能的下降而使尿在腹压上升时漏出。就压力性尿失禁的发病而言，与年龄增长、生产所导致的盆底肌的脆弱化、尿道功能的下降有关的可能性高。特别是，妊娠、经阴道所生产导致的骨盆的外伤作为持续性压力性尿失禁发病的危险因素而已知，有报道称初次生产后5年内的压力性尿失禁患病率为约30％(非专利文献3)。急迫性尿失禁是指因忽然产生的无法抑制的强烈尿意而在难以忍耐的自述症状(尿意迫切感)后尿立即不经意地漏出的疾病。混合型尿失禁是指多种尿失禁并发的状态，大多是急迫性尿失禁和压力性尿失禁并发。尿失禁给生活品质(QOL：Quality of Life)带来很大的影响。因在意该症状而使患者的活动范围受限，从而使其感到社会的孤立、孤独感。作为压力性尿失禁治疗药，报道有具有血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制作用(SNRI)的度洛西汀、具有选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制作用(NRI)的尼索西汀等(非专利文献4和5)。但是，虽然报道了度洛西汀在临床试验中对压力性尿失禁的有效性，但也报道了其具有恶心、失眠、晕眩和自杀意愿倾向等副作用。在储尿时膀胱的伸展刺激所引起的自主神经的神经反射中，α1肾上腺素受体存在于尿道中而引起尿道收缩，由此发挥保持禁尿的作用。迄今为止，已报道多种具有α1肾上腺素受体激动剂作用的药剂具有强的尿道收缩作用，而且，在临床试验中也显示具有α1肾上腺素受体激动剂作用的药剂对压力性尿失禁有效(非专利文献1、4、6、和7)。但是，已知α1肾上腺素受体激动剂具有血压上升等心血管副作用。如上所述，作为对压力性尿失禁的药物治疗，认为在储尿时膀胱内压上升时为了维持禁尿而使尿道阻力上升是有效的，正在研究基于几个作用机制的药剂。但是，强烈期望开发出副作用更小的基于新的作用机制的压力性尿失禁治疗剂。另一方面，由下式表示的褪黑素(Melatonin)是对生殖腺的功能、发育显示抑制效果的由松果体分泌的激素。褪黑素影响动物的生理节律，发挥使生殖功能与环境的光周期同步的作用。褪黑素的受体已知有MT1(Mel1a)、MT2(Mel1b)、MT3(Mel1c)这3种亚型(非专利文献8和9)。MT1和MT2是与Gi和Gq偶联的G蛋白偶联型受体(GPCR)，但MT3是醌还原酶(QR2)具有褪黑素键合部位的受体。褪黑素对MT1和MT2受体的亲和性高，但对MT3受体的亲和性低(非专利文献9)。而且，有大量报道称MT1和/或MT2受体激动剂对睡眠障碍、抑郁症等中枢神经系统疾病的治疗有用。有报道称：作为代表性的MT1和/或MT2受体激动剂，由下述式(A)表示的化合物具有MT1和MT2受体激动剂活性，可用于睡眠-觉醒节律紊乱、时差反应(jet lag)、三班轮值等引起的健康状态的异常、季节性忧郁症、生殖和神经内分泌疾病、老年痴呆、阿尔茨海默氏病、老化所伴随的各种障碍、脑循环障碍、头部外伤、脊髓损伤、压力、癫痫、痉挛、不安、抑郁症、帕金森病、高血压、青光眼、癌症、失眠症、糖尿病等的预防/治疗，而且对免疫调节、抗痴呆(向知能)、精神安定以及排卵调整有用(专利文献1)。特别是，由下式表示的雷美替胺(Ramelteon)作为以入眠障碍为特征的失眠症的治疗剂而已知(非专利文献10和11)。(式中的标号参照该公报)另外，有如下记载：由下述式(B)表示的化合物具有MT1和MT2受体激动剂活性，对中枢神经系统具有很大的效果，特别是具有镇静、缓解不安、抗精神病性和镇痛的性质，而且，对压力、睡眠异常、不安、季节性抑郁症、时差反应所引起的失眠症和疲劳、精神分裂症、惊恐发作、抑郁症、食欲的调整、失眠症、精神病性的症状、癫痫、帕金森病、老年痴呆、由通常或病理学的老化产生的各种障碍、偏头疼、记忆缺失、阿尔茨海默氏病、脑的血液循环的治疗有用(专利文献2)。(式中的标号参照该公报)另外，有如下记载：由下述式(C)表示的化合物对褪黑素受体具有亲和性，对睡眠障碍、周期性抑郁症、生理周期的异常、忧郁症、压力、食欲调整、良性前列腺肥大及相关状态的治疗有用(专利文献3)。(式中的标号参照该公报)另外，有如下记载：由下述(D)式表示的化合物对MT1和MT2受体具有亲和性，对压力、睡眠障碍、不安、季节性情绪失调或重性抑郁症、心血管系统的病情、消化系统的病情、时差反应所引起的失眠症和疲劳、精神分裂症、惊恐发作、抑郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠症、精神障碍、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、正常或疾病性的年龄增长所伴随的各种障碍、偏头疼、记忆缺失、阿尔茨海默氏病的处置、以及脑循环障碍有用，而且具有排卵抑制和免疫调节特性，进而可以用于癌症的处置(专利文献4)。(式中的标号参照该公报)另外，有如下记载：由下述(E)式表示的化合物可以用于压力、不安、抑郁症、失眠症、精神分裂症、精神病和癫痫的治疗、以及旅行所伴随的睡眠障碍(时差反应)、帕金森病或阿尔茨海默氏病等中枢神经系统的神经退化(变性)所引起的疾病的治疗、癌症的治疗、以及避孕药、镇痛药。而且记载了：由下式表示的实施例2的化合物具有比褪黑素更优良的睡眠效果(专利文献5)。实施例2(式中，R1～R6表示氢原子、CV-R11或低级烷基氨基等，V表示氧原子等，R11表示R1，R2和R3中的至少一个表示甲氧基，R4表示氢原子，R5表示低级烷基等，X表示N-R7等，R7表示R1等，Y表示CR8等，Z表示C等，W表示氧原子等，R8表示R1，n表示1～4的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其盐，(式中，Y为N或CR1，R1、R3和R4相同或不同，各自为可被选自由卤素、‑OH、‑O‑低级烷基、‑O‑卤代低级烷基和‑NR9R10组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、H或卤素，R2为可被选自由卤素和氰基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，进而R2可与R1成为一体而形成‑(CH2)n‑或者R2可与R3成为一体而形成‑(CH2)n‑，n为2或3，R51和R52相同或不同，为可被选自G2组的1种以上的取代基取代的低级烷基、可被选自G1组的1种以上的取代基取代的环烷基或H，进而R51和R52可与所键合的氮原子成为一体而形成可被选自G1组的1种以上的取代基取代的环状氨基，X为键、‑NR11‑或‑NR11‑O‑，R11为H或低级烷基，R6为可被选自G4组的1种以上的取代基取代的低级烷基或者可被选自G3组的1种以上的取代基取代的环烷基，进而在‑X‑R6为‑NR11‑R6时，R6和R11可与所键合的氮原子成为一体而形成可被选自G3组的1种以上的取代基取代的环状氨基，R7和R8相同或不同，为可被选自由卤素、‑OH和‑O‑卤代低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基或H，G1组和G3组为低级烷基、卤代低级烷基、卤素、‑OH、‑O‑低级烷基、‑O‑卤代低级烷基和‑NR9R10，G2组和G4组为卤素、‑OH、‑O‑低级烷基、‑O‑卤代低级烷基、可被1种以上的卤素取代的环烷基、‑O‑(可被1种以上的卤素取代的环烷基)和‑NR9R10，以及R9和R10相同或不同，为H或低级烷基)。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.10 JP 2012-1543221.式(I)的化合物或其盐，
(式中，
Y为N或CR1，
R1、R3和R4相同或不同，各自为可被选自由卤素、-OH、-O-低级
烷基、-O-卤代低级烷基和-NR9R10组成的组中的1种以上的取代基取代
的低级烷基、H或卤素，
R2为可被选自由卤素和氰基组成的组中的1种以上的取代基取代
的低级烷基，进而R2可与R1成为一体而形成-(CH2)n-或者R2可与R3成为一体而形成-(CH2)n-，
n为2或3，
R51和R52相同或不同，为可被选自G2组的1种以上的取代基取代
的低级烷基、可被选自G1组的1种以上的取代基取代的环烷基或H，
进而R51和R52可与所键合的氮原子成为一体而形成可被选自G1组的1
种以上的取代基取代的环状氨基，
X为键、-NR11-或-NR11-O-，
R11为H或低级烷基，
R6为可被选自G4组的1种以上的取代基取代的低级烷基或者可被
选自G3组的1种以上的取代基取代的环烷基，
进而在-X-R6为-NR11-R6时，R6和R11可与所键合的氮原子成为一

\t体而形成可被选自G3组的1种以上的取代基取代的环状氨基，
R7和R8相同或不同，为可被选自由卤素、-OH和-O-卤代低级烷
基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基或H，
G1组和G3组为低级烷基、卤代低级烷基、卤素、-OH、-O-低级
烷基、-O-卤代低级烷基和-NR9R10，G2组和G4组为卤素、-OH、-O-低
级烷基、-O-卤代低级烷基、可被1种以上的卤素取代的环烷基、-O-(可
被1种以上的卤素取代的环烷基)和-NR9R10，以及
R9和R10相同或不同，为H或低级烷基)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R1为可被选自由卤素、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组
中的1种以上的取代基取代的低级烷基、H或卤素，
R3和R4相同或不同，为可被选自由卤素、-O-低级烷基和-O-卤代
低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、H或卤素，
R51和R52相同或不同，为可被选自G21组的1种以上的取代基取
代的低级烷基、可被选自G11组的1种以上的取代基取代的环烷基或H，
G11组为低级烷基、卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：金山隆俊，久保田秀树，松本俊一郎，斋藤智之，清水乔史，加藤直人，松井滋生，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP