本发明专利技术提供了一种左乙拉西坦(I)的制备方法，所述方法以价廉易得的外消旋2-卤代丁酸甲酯为原材料，采用生物酶法来合成关键的手性中间体(R)-2-卤代丁酸甲酯，该中间体再经过氨解、与4-氯丁酰氯环合，制备最终产物左乙拉西坦；本发明专利技术采用生物酶不对称催化技术来构建手性中心，将反应路线直接缩短成三步，综合收率高，成本低；与化学催化剂相比，生物酶催化剂具有对映选择性与区域选择性高、能耗低、副产物少、三废少等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，具体涉及一种通过生物酶法来合成关键 的手性中间体（R)-2-卤代丁酸甲酯，再经过氨解、环合制备左乙拉西坦的方法。 (二）
技术介绍
左乙拉西坦（式I)是由比利时UCB公司开发的结构与吡拉西坦相关的第二代乙 酰胆碱激动剂，主要用于治疗局限性和继发性全身性癫痫，是一种高效、毒副作用小的广谱 抗癫痫药，极具开发价值。 目前，国内外报道的左乙拉西坦的合成方法很多，其中最重要的也就两条合成路 线： UCB公司在专利US4696943、US4943639报道的路线一是以混旋的a -乙基-2-氧 代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，（R) _ a -甲基苄胺为拆分剂，进行拆分、游离、甲酯化、氨化 得左乙拉西坦。 其中原料a _乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸可由吡咯烷酮在强碱条件下生成中间 体吡咯烷酮钠盐，再和2-溴丁酸甲酯反应生成a _乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯，最 后水解得到（CN200810163922. 9)。 路线二以L-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料，与4-氯丁酰氯环合制备左乙拉西 坦。 专利CN201110280361. 2报道了路线二中的原料L-2-氨基丁酰胺盐酸盐可由混旋 的2-氨基丁酰胺经L-酒石酸拆分得到。 而2-氨基丁酰胺可由2-溴丁酸通过氨化、甲酯化、再氨化制得 (CN200910102167. 8) 〇 上述两条合成路线均采用传统的拆分方法来构建手性中心，工艺路线长，原子利 用率低。此外专利US6713635报道了以2-吡咯烷酮和2-氧代丁酮甲酯为原料，通过不对 称催化的方法来制备左乙拉西坦，该路线收率较低，成本高。 近几年，也有文献（如：CN20120283040. 2)报道了以生物酶法来拆分混旋的左乙 拉西坦，但其收率低，且工业化应用价值也不高。 (三）
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种工艺简单、生产安全稳定可靠、反应收率高、成本低的左 乙拉西坦的制备方法。 为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案： -种式（I)所示左乙拉西坦的制备方法，所述制备方法按如下步骤进行： (1)在pH值为6. 5~7. 5的磷酸盐缓冲溶液中，加入式（II)所示外消旋2-卤代 丁酸甲酯和脂肪酶，在20~40°C下反应12~72h，之后反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机 层，旋干得到式（III)所示（R)-2_卤代丁酸甲酯； 所述脂肪酶为诺维信固定化脂肪酶（CALB-Novazym 435);所述式（II)所示外消 旋2-卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1 :0. 01~0. 2 ; (2)将步骤⑴得到的式（III)所示（R)-2_卤代丁酸甲酯溶解于溶剂醇中，降温 至-10~0°C，通氨气至饱和并控制氨气压力0. 2~1. OMPa，升温至20~60°C反应，TLC跟 踪至反应完全，之后反应液减压浓缩，固体析出，过滤，取滤液加有机溶剂稀释，滴加浓盐酸 至pH值为1~2,固体析出，过滤收集固体并干燥，得到式（IV)所示（S)-2-氨基丁酰胺盐 酸盐； 所述溶剂醇为甲醇或乙醇；所述用于稀释滤液的有机溶剂为正己烷、二氯甲烷、三 氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇或异丙醇； (3)在溶剂氯代烷烃中，加入步骤（2)得到的式（IV)所示（S)-2_氨基丁酰胺盐酸 盐、碱、相转移催化剂，搅拌并降温至-10~〇°C，滴加式（V)所示4-氯丁酰氯，滴完后升温 至25~40°C反应，TLC跟踪至反应完全，之后反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，剩余物用乙酸 乙酯重结晶，得到式（I)所示左乙拉西坦； 所述溶剂氯代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷；所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述 相转移催化剂为4-丁基溴化铵；所述（S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4-氯丁酰氯的投料 物质的量之比为1 :3~5 :1~2 ;所述相转移催化剂的质量用量为（S)_2_氨基丁酰胺盐酸 盐质量的1%~10% ;[00971 式（II)或式（III)中，X为溴或氯。 需要说明的是，本专利技术所述制备方法步骤（1)中，若所述反应液经乙酸乙酯萃取 后，取水层先用4M盐酸溶液调节pH至中性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机层旋干，则得到副 产物式（III'）所示（S)-2_卤代丁酸，该副产物的工业价值也很高； 式（III'）中，X为溴或氯。 本专利技术所述的制备方法，步骤（1)中，优选所述磷酸盐缓冲溶液为磷酸二氢钠/磷 酸氢钠缓冲溶液或磷酸二氢钾/磷酸氢钾缓冲溶液；推荐所述磷酸盐缓冲溶液的体积用量 以式（II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯的质量计为10~20mL/g，优选15~18mL/g ;优选 所述式（II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1 :0. 05~0. 1 ;优选反 应时间为24~48h。 步骤（2)中，推荐所述溶剂醇的体积用量以式（III)所示（R)-2_卤代丁酸甲酯的 质量计为20~50mL/g ;优选升温至30~50°C反应；当通氨气时，反应体系中先有氯化铵固 体生成，当生成的氯化铵固体溶清时即为所述通氨气饱和的状态；推荐所述反应液减压浓 缩至原来体积的2/3;优选所述用于稀释滤液的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙 醇，并且推荐所述有机溶剂的体积用量是滤液体积的1~4倍。 步骤（3)中，推荐所述溶剂氯代烷烃的体积用量以式（IV)所示（S)-2_氨基丁酰 胺盐酸盐的质量计为10~30mL/g;优选所述（S) -2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4-氯丁酰氯 的投料物质的量之比为1 :3. 5~4. 5 :1. 2~1. 5;优选所述相转移催化剂的质量用量为 (S) -2-氨基丁酰胺盐酸盐质量的5 %~8 %。 相对于现有技术，本专利技术制备方法的有益效果在于： (1)本专利技术采用生物酶不对称催化技术来构建手性中心，省略了为迎合拆分剂 (R) - a -甲基苄胺而必须构建一个羧基或者为迎合L-酒石酸而必须构建一个氨基的步骤， 将反应路线直接缩短成三步，综合收率大大升高，成本大大降低； (2)与化学催化剂相比，生物酶催化剂具有对映选择性与区域选择性高、能耗低、 副产物少、三废少等优点。 综上，本专利技术左乙拉西坦制备方法的应用前景非常广泛，极具竞争力。 (四）【具体实施方式】 以下通过具体实施例来进一步说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限 于此。 反应式一：[0042」买施例1 (1)在500mL的三口烧瓶中，加入pH值为6. 5的磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶 液270mL，外消旋的2-氯丁酸甲酯（0.2mol，27.3g)和脂肪酶（诺维信固定化脂肪酶， CALB-Novazym 435) 2. 7g，控制反应温度在20~25°C，进行对映选择性水解反应，24小时后 反应完全，加入乙酸乙酯萃取（30mLX3)，收集有机层，旋干得到（R)-2-氯丁酸甲酯11.5g， 收率84. 2%。水层用4M的盐酸调节pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干得 到副产物（S)-2-氯代丁酸9. 8g，收率80. 0%。 (2)在1L的高压釜中，加入步骤（1)得到的（R)-2-氯丁酸甲酯（0. 073mol，10g)和 甲醇200mL，溶清，降温至-10~0°C，通氨气至饱和，控制氨气压力在0. 3MPa，升温至30~ 35°C保温反本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)所示左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，所述制备方法按如下步骤进行：(1)在pH值为6.5～7.5的磷酸盐缓冲溶液中，加入式(II)所示外消旋2‑卤代丁酸甲酯和脂肪酶，在20～40℃下反应12～72h，之后反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干得到式(III)所示(R)‑2‑卤代丁酸甲酯；所述脂肪酶为诺维信固定化脂肪酶；所述式(II)所示外消旋2‑卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1：0.01～0.2；(2)将步骤(1)得到的式(III)所示(R)‑2‑卤代丁酸甲酯溶解于溶剂醇中，降温至‑10～0℃，通氨气至饱和并控制氨气压力0.2～1.0MPa，升温至20～60℃反应，TLC跟踪至反应完全，之后反应液减压浓缩，固体析出，过滤，取滤液加有机溶剂稀释，滴加浓盐酸至pH值为1～2，固体析出，过滤收集固体并干燥，得到式(IV)所示(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐；所述溶剂醇为甲醇或乙醇；所述用于稀释滤液的有机溶剂为正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇或异丙醇；(3)在溶剂氯代烷烃中，加入步骤(2)得到的式(IV)所示(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐、碱、相转移催化剂，搅拌并降温至‑10～0℃，滴加式(V)所示4‑氯丁酰氯，滴完后升温至25～40℃反应，TLC跟踪至反应完全，之后反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到式(I)所示左乙拉西坦；所述溶剂氯代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷；所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述相转移催化剂为4‑丁基溴化铵；所述(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4‑氯丁酰氯的投料物质的量之比为1：3～5：1～2；所述相转移催化剂的质量用量为(S)‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐质量的1％～10％；式(II)或式(III)中，X为溴或氯。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：季友卫，陈斌，潜飞，何亚文，高小根，洪星，
申请(专利权)人：浙江昌明药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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