The present invention provides a new method for synthesis of Pbo Sidney, which comprises the following steps: 1) in alkali and solvent under the action of the intermediate V and intermediate B1 was synthesized by the condensation reaction of compound VI; 2) VI compounds with Grignard reagent and exchange acylation reagent to obtain compound VII, when X is acetyl, compound VI is a VII compound; 3) compounds VII isethionate under deprotection reaction to form salt products Pbo Sidney X. The synthetic method is simple in process, low in cost and suitable for industrial production. Synthetic route:
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域,涉及用于制备帕博西尼的新合成方法。
技术介绍
帕博西尼(Palbocicib,商品名Ibrance)是由辉瑞制药开发的新型高效口服抗癌药。它是是全球首个上市的CDK4/6激酶抑制剂,能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6,用于治疗乳腺癌晚期效果显著。全球乳腺癌药物市场每年可以达到上百亿美元,帕博西尼具有广阔的市场前景。帕博西尼化学名:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮羟乙基磺酸盐,分子结构为如下:目前文献报道的合成方法中,产品的分子结构骨架一般由主链分子A和侧链分子B对接而成,核心反应在于如何快速合成关键分子A的母环结构以及如何将Y取代基高效地转化为乙酰基。专利WO2003062236A、WO2010039997A和WO2012068381A等公开报道了帕博西尼的制备方法如下:这条路线步骤长,而且实验中用了氢化锂铝,工艺操作危险系数大。片段A1和片段B1对接的收率最高只有40%左右,整条路线收率极低。另外,反应还用了贵金属催化剂和锡试剂,工艺成本高,不适合工艺放大。专利WO2008032157A和WO2014128588A对路线1合成方法进行了改进,报道了如下路线:该路线步骤仍然较长,制备母环分子A2的heck偶联、环合反应和后续溴代两步反应的收率都比较低,另外路线中需要用到多步偶联反应,需要严格无氧条件,对工艺设备、工艺操作要求高,并使用了较大剂量的贵金属催化剂,工艺成本较高,工艺放大比较困难。中国专利公开号CN105111205A报道了如 ...
【技术保护点】
帕博西尼产品的合成方法,其特征在于包括如下步骤:1)在碱和溶剂的作用下,将中间体V和中间体B1进行缩合反应得到化合物VI;2)化合物VI与格氏试剂交换后与酰化试剂反应得到化合物VII,当X为乙酰基时,化合物VI即为化合物VII;3)化合物VII在羟乙基磺酸作用下脱保护反应再成盐得到成品帕博西尼X;
【技术特征摘要】
1.帕博西尼产品的合成方法,其特征在于包括如下步骤:1)在碱和溶剂的作用下,将中间体V和中间体B1进行缩合反应得到化合物VI;2)化合物VI与格氏试剂交换后与酰化试剂反应得到化合物VII,当X为乙酰基时,化合物VI即为化合物VII;3)化合物VII在羟乙基磺酸作用下脱保护反应再成盐得到成品帕博西尼X;2.根据权利要求1所述的帕博西尼产品的合成方法,其特征在于所述步骤1)中的缩合反应中碱选自有机碱和无机碱,无机碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠等,有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺;溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮;反应温度为-20~80℃。3.根据权利要求1所述的帕博西尼产品的合成方法,其特征在于所述步骤2)的格氏交换反应的格式试剂选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、环己基氯化镁或正丁基氯化镁;酰化剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲氧基乙酰胺、乙酰氯、醋酐、N-甲基-N-甲氧基-2-氯乙酰胺或N-甲基-N-甲氧基-2-溴乙酰胺;反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷。反应温度一般在-75~80℃。4.根据权利要求1所述的帕博西尼产品的合成方法,其特征在于所述步骤3)中需要用到的溶剂选自乙醇、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷;反应温度一般在-15~80℃。5.根据权利要求1所述的帕博西尼产品的合成方法,其特征在于帕博西尼关键中间体V的合成方法,包括如下步骤:1)在碱的作用和有机溶剂的存在下,2,6-二氯嘧啶I与环戊基胺进行偶联反应得到化合物II;2)在溶剂的存在下,将化合物II在路易斯酸作用下与酰化试剂完成傅克酰基化反应得到化合物III3)在溶剂存在下,将膦试剂IV与碱作用后与化合物III反应,一锅法完成W...
【专利技术属性】
技术研发人员:郑旭春,张一平,吴怡华,
申请(专利权)人:杭州科巢生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:浙江;33
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