作为治疗剂的环戊烷庚(烯)酸,2-杂芳基烯基衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及可作为降眼压药的Ｆ型前列腺素衍生物的用途。本发明专利技术所用化合物由式（Ⅰ）表示，其中波浪线连接部分表示α或β构型；阴影划线部分表示α构型；实心三角表示β构型；虚（短划）线部分表示一个双键或单键；Ｒ是取代的杂芳基，它至少有两个选自下列基团的侧基取代基：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，卤素，三氟甲基，ＣＯＲ↑［１］，ＣＯＣＦ↓［３］，ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１］，ＮＯ↓［２］或ＣＮ，或者，至少有一个氰基取代基；Ｒ↑［１］是氢或至多有６个碳原子的低级烷基；Ｘ选自－ＯＲ↑［１］和－Ｎ（Ｒ↑［１］）↓［２］；Ｙ是＝０或代表２个氢基团或其９、１１或１５低级烷基酯；但条件是，如果所说杂芳基是二氯噻吩基，则化合物不能是１－羧酸或其酰胺。某些式（Ⅰ）代表的化合物是新的，并且构成本发明专利技术另一个方面。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及本专利技术涉及环戊烷庚酸，2-杂芳基烯基衍生物，它可以在1位被羟基，烷氧基，氨基和酰氨基取代，如1-OH环戊烷庚酸，2杂芳基烯基衍生物。这些化合物是有力的降眼压药，尤其适用于青光眼的治疗。2．相关技术降眼压药被用于治疗多种高眼压症状，如术后和激光角前突(trabeculecomy)后高眼压发作，青光眼，以及作为术前的附加物。青光眼是一种以眼内压力增加为特征的眼病。根据其病因学，青光眼已经被划分为原发性或继发性青光眼。例如，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)既可以是开角(open-angle)或者急性或慢性闭角(angle-closure)青光眼。继发性青光眼源自先前存在的眼病，如眼色素层炎，眼内肿瘤或白内障扩张。目前还不知道原发性青光眼的基础诱因。眼内张力的增加是由于体液水外流受到阻碍。对于慢性开角青光眼，前房及其解剖结构都是正常的，但体液水的渗漏被阻碍。而对于急性或慢性闭角青光眼，前房是空的，滤角(filtration angle)是狭窄的，虹膜可能阻碍了巩膜静脉窦(施累姆氏管)入口处的小梁网。瞳孔扩张会将虹膜推离这个角，而且会产生瞳孔阻断，进而沉积出一个急性发作。前房角狭窄的眼睛先倾向于闭角青光眼多种严重程度的急性发作。继发性青光眼是由于体液水从后房流向前房，然后流入巩膜静脉窦时受到干扰造成的。前房部分的炎症可以通过引起虹膜膨起中完全后房粘连来防止水分跑掉，并且可以将渗漏通道插到分泌物中。其它普遍的原因是眼内肿瘤，白内障扩张，中央视网膜静脉闭合，眼睛创伤，外科手术和眼内出血。考虑到所有这些类型，约有2％40岁以上的人患青光眼，而且，在迅速失去视力之前会近视几年。在没有指定采用手术的情况下局部b-肾上腺受体拮抗药一直是人们选择的治疗青光眼的传统药物。已有报道称某些类二十烷酸及其衍生物具有降眼压活性，并且已经推荐将它们用于青光眼治疗。类二十烷酸及其衍生物包括大量生物学上重要的化合物，如前列腺素及其衍生物。前列腺素可以被描述为具有以下结构式的前列腺烷酸的衍生物 取决于前列腺烷酸骨架的脂环烃环上的结构和取代基，多种类型的前列腺素是已知的。更进一步的分类是根据侧链上不饱和键的数量而定，用前列腺素属型后面的数字下标表示，如前列腺素E1(PGE1)和前列腺素E2(PGE2)，以及根据脂环烃环上的取代基的构型而定，用α或β表示，如前列腺素F2α(PGF2α)。以前，前列腺素被认为是有力的降眼压药。但是，近十年来的证据表明，有些前列腺素是高效降眼压药，它们非常适用于青光眼的长期医学治疗(例如，参见Bito，L．Z．的《用前列腺素进行生物保护》(Biological Protection with Prostaglandins)，Cohen，M．M．，ed．，Boca Raton，Fla，CRC Press Inc．，1985，pp．231-252；及Bito，L．Z．的《青光眼治疗的实用药理学》(Applied Pharmacology in the MedicalTreatment of Glaucomas)，Drance，S．M．和Neufeld，A．H．，eds．，NewYork，Grune & Stratton，1984，pp．477-505)。这些前列腺素包括PGF2α，PGF1α，PGE2，以及这些化合物的一些脂溶性酯，例如，这些化合物的C1-C2烷基酯如1-异丙酯。虽然还不准确地知道它们的机理，但实验结果表明，前列腺素引起的眼压下降是由于眼色素层流出物的增加(Nilsson等人，《眼视力科学研究(增刊)》(Invest．Ophthalmol．Vis．Sci．(suppl．))，284(1987))。PGF2α的异丙酯已经显示出比其母化合物大得多的降压能力，估计是因为它能更有效地渗透角膜的原因。1987年，该化合物被称为“有记载以来最有效的降眼压药”(例如，参见Bito，L．Z．的《古代眼科学》(Arch．Ophthalmol．)，105∶1036(1987)；及Siebold等人，《前药》(Prodrug)，5∶3(1989))。尽管前列腺素没有显著的眼内副作用显现，人们已经将这种化合物用于人眼的局部治疗与眼表面(结膜)充血和外来物体的感觉问题相联系，尤其是PGF2α及其前药如它的1-异丙酯。在与眼压增加有关疾病如青光眼的治疗中前列腺素的临床优势受到这些副作用的很大限制。在一系列受让给Allergan，Inc．的未决美国专利申请中公开了降眼压活性增加并且无副作用或副作用大大降低的前列腺素酯。未决申请USSN596，430(申请日1990年10月10日)涉及到某些11-酰基-前列腺素，如11-新戊酰基、11-乙酰基、11-异丁酰基、11-戊酰基和11-异戊酰基PGF2α。降低眼内压的15-酰基前列腺素公开于未决申请USSN175，476(申请日1993年12月29日)。类似地，前列腺素11，15-、9，15-和9，11-二酯，如11，15-二新戊酰基PGF2α具有降眼压活性也是已知的(参见未决申请USSN385，645(申请日1989年7月7日，现在是美国专利4，994，274)；584，370(申请日1990年9月18日，现在是美国专利5，028，624)；及585，284(申请于1990年9月18日，现在是美国专利5，034，413))。所有这些专利申请公开的全部内容在此引作参考。本专利申请还涉及到美国专利申请08／726，921，申请日为1996年10月7日，署名为Burk，它是美国专利申请08／443，992，申请日为1995年5月18日，署名为Burk，的继续申请(File Wrapper Continuation)，两篇专利申请全部在此引作参考。专利技术概述本专利技术涉及治疗高眼压的方法，包括给患有高眼压的哺乳动物服用治疗有效量的式(I)化合物， 其中，阴影划线部分表示α键；实心三角代表β键；波浪线部分代表α或β键；虚(短划)线部分表示一个双键或单键；R是取代的杂芳基，它至少有两个选自下列基团的侧基取代基低级烷基如C1-C6烷基，卤素，三氟甲基，COR1，COCF3，SO2NR1，NO2或CN，或者，至少有一个氰基取代基，即CN；R1是氢或至多有6个碳原子的低级烷基；X选自-OR1和-N(R1)2；Y是=0或代表2个氢基团，以及其9、11或15低级烷基酯；但条件是，如果所说杂芳基是二氯噻吩基，则化合物不能是1-羧酸或其酰胺。本专利技术另一方面涉及滴眼液，其中含有治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，所有符号定义如上，与无毒的可眼用液体载体混合，包装在适于计量化使用的容器内。尤其是杂芳基上的取代基可以选自低级烷基如C1-C6烷基，卤素如氟、氯和溴，三氟甲基(CF3)，COR1如COCH3，COCF3，SO2NR1如SO2NH2，NO2或CN，等。本专利技术还有一个方面涉及一种药物产品，它包含适于将其内容以计量形式进行分散的容器和上面定义的其中的滴眼液。最后，上面结构式代表的并将在下文中公开和用于本专利技术方法的某些化合物是新的和非显而易见的。附图简述附图说明图1是具体公开于下面实施例5(a)-(e)的某些本专利技术1-羧酸化合物的化学合成流程图。图2是具体公开于下面实施例5(f本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗高眼压的方法，包括给患有高眼压的哺乳动物使用治疗有效量的式（Ⅰ）化合物，＊＊＊其中，阴影划线部分表示α键；实心三角代表β键；波浪线部分代表α或β构型；虚（短划）线部分表示一个双键或单键；Ｒ是取代的杂芳基，它至少有两个选自下列 基团的侧基取代基：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，卤素，三氟甲基，ＣＯＲ↑［１］，ＣＯＣＦ↓［３］，ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１］，ＮＯ↓［２］或ＣＮ，或者，至少有一个氰基；Ｒ↑［１］是氢或至多有６个碳原子的低级烷基；Ｘ选自－ＯＲ↑［１］和－Ｎ（Ｒ↑［１］）↓［２］；Ｙ是＝Ｏ或代表２个氢基团，及其９、１１或１５烷基酯；但条件是，如果所说杂芳基是二氯噻吩基，所说化合物不能是１－羧酸或其酰胺。

【技术特征摘要】
US 1997-11-19 08/9740671．一种治疗高眼压的方法，包括给患有高眼压的哺乳动物使用治疗有效量的式(I)化合物， 其中，阴影划线部分表示α键；实心三角代表β键；波浪线部分代表α或β构型；虚(短划)线部分表示一个双键或单键；R是取代的杂芳基，它至少有两个选自下列基团的侧基取代基C1-C6烷基，卤素，三氟甲基，COR1，COCF3，SO2NR1，NO2或CN，或者，至少有一个氰基；R1是氢或至多有6个碳原子的低级烷基；X选自-OR1和-N(R1)2；Y是=0或代表2个氢基团，及其9、11或15烷基酯；但条件是，如果所说杂芳基是二氯噻吩基，所说化合物不能是1-羧酸或其酰胺。2．权利要求1的方法，其中杂芳基上的取代基选自C1-C6烷基，氯，溴，碘和CN。3．权利要求1的方法，其中所说化合物由式(II)代表， 其中Z选自O和S；A选自C或CR2；R2，R3和R4选自氢，卤素，氰基和有1-6个碳原子的低级烷基。4．权利要求3的方法，其中所说化合物由式(III)代表， 其中R5是氢。5．权利要求4的方法，其中X是-OH或-NH2。6．权利要求4的方法，其中Y是=0，X是-OH。7．权利要求4的方法，其中Y是=0，X是-NH2。8．权利要求4的方法，其中Z是S。9．权利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之一选自氰基，氯，溴，碘和甲基。10．权利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之一是氰基。11．权利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之二是氯。12．权利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之二是溴。13．权利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之二是甲基。14．权利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之一是甲基且至少R2，R3和R4之一是氯。15．权利要求13的方法，其中至少R2，R3和R4之一是溴且至少R2，R3和R4之一是甲基。16．权利要求15的方法，其中所说化合物选自7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5a)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5b)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5c)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5d)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5e)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)环戊基]-5Z-庚烯酸(5f)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11a)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11b)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11c)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11d)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11f)N-2-羟乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11g)N-乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11h)N-2-羟乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11i)N-乙基7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺(11j)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12a)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯(12b)7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-...

【专利技术属性】
技术研发人员：RM布尔克，
申请(专利权)人：阿勒根销售公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]