1-(2S,3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及（２Ｓ，３Ｓ）－２－二苯甲基－Ｎ－（５－叔丁基－２－甲氧基苄基）奎宁环－３－胺（下文中称为“结构式Ⅰ的化合物”）及其药物可接受盐的改进制备方法。具体地，本发明专利技术涉及结构式Ⅰａ的化合物的一水柠檬酸盐的改进合成方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3s)－2－二苯甲基－n－(5－叔丁基－2－甲氧基苄基)奎宁环－3－胺的制备方法
本专利技术涉及的1-(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(下文中称为“结构式I的化合物”)及其药物可接受盐的改进制备方法。具体地，本专利技术涉及结构式Ia的化合物的一水柠檬酸盐的改进合成方法。 I Ia-一水柠檬酸盐
技术介绍
结构式I和Ia的化合物——NK-1受体拮抗剂可作为哺乳动物的有效镇吐剂。结构式I的化合物是美国专利第6,222,038号和第6,255,320号的主题，其中说明了结构式I的化合物的制备。美国专利第5,393,762号也描述了NK-1受体拮抗剂的药物组合物以及使用NK-1受体拮抗剂治疗呕吐。结构式I的化合物的多用途制剂可以经胃肠外在同一部位给药大约5天，以治疗呕吐或其它适应症。用于治疗急性病时需要静脉内、或优选皮下给药，因为口服剂型的保留和吸收在呕吐发作方法中会出现问题。在转让给Pfizer.Inc.并由其所有的同时待审的美国临时专利申请第60/540897号中说明了多次使用的制剂。结构式I的化合物还可改善哺乳动物的麻醉恢复。转让给Pfizer.Inc.并由其所有的同时待审的美国临时专利申请第60/540,697号描述了通过在施予全身麻醉之前、之中或之后用NK-1拮抗剂给药以改善麻醉恢复的方法。在此并入前述专利的文本和本说明书引用的所有其它文献的全部内容以作为参考。结构式I的化合物的一水柠檬酸盐的合成方法描述中的某些步骤是用从安全角度讲不合要求的试剂进行的，且提供的产率不能令人满意，不适于工业规模的操作。本专利技术涉及无需腐蚀性脱保护条件、腐蚀性的Schiff碱形成条件、或腐蚀性还原剂而进行化学转化的方法，从而提高中间体和产物的质量和产率。通过对于关键化学转化步骤使用常见溶剂、减少需要分离的中间体的数量来改进整体方法，最大程度地提高了总产率。通过生成对映异构纯度高的起始产物(VIa)的能力，实现了更高的效率，省去了方法后期的提纯步骤。最后，对制造结构式I的化合物的最终步骤所使用的条件进行过优化，以生成所需形态形式的结构式I的化合物的一水单柠檬酸盐。
技术实现思路
在第一个方面，本专利技术涉及结构式Ib的化合物的制备方法， 该方法包括(a)对结构式VIa的化合物进行脱保护， 其中R1是保护基，得到结构式VII的化合物； (b)使结构式VII的化合物与结构式VIII的化合物反应， 进行还原胺化，得到结构式Ib的化合物。 在一个实施方式中，本专利技术进一步包括除去结构式Ib的化合物中的樟脑磺酸盐，得到结构式I的化合物。 在优选的实施方式中，保护基为苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、或三苯基甲基。优选地，通过用氢进行催化氢化来进行脱保护。优选地，催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙或钯/氧化铝(Al2O3)。在优选的实施方式中，通过形成亚胺、然后进行催化氢化来进行还原胺化。优选地，氢化催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙或钯/氧化铝(Al2O3)。在优选的实施方式中，该方法进一步包括用柠檬酸处理结构式I的化合物，形成结构式Ia的化合物。 Ia-一水柠檬酸盐在第二个方面，本专利技术涉及结构式I的化合物的制备方法， 该方法包括(a)对结构式VIa的化合物进行脱苄基， 得到结构式VII的化合物； (b)使生成的结构式VII的化合物与结构式VIII的化合物反应， 进行还原胺化，得到结构式Ib的化合物，和 (c)除去结构式Ib的化合物中的樟脑磺酸盐，得到结构式I的化合物。在优选的实施方式中，通过催化氢化进行脱苄基。优选地，催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙或钯/氧化铝(Al2O3)。在优选的实施方式中，该方法进一步包括通过催化氢化进行的步骤(b)的还原胺化。优选地，催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙或钯/氧化铝(Al2O3)。在另一个实施方式中，该方法进一步包括分离结构式I的化合物。优选地，通过酸抗衡离子交换或碱化、然后进行选择性结晶来完成结构式I的化合物的分离。优选地，结晶在选自水、醇、醚、烃、或其混合物的溶剂中完成。优选地，溶剂为异丙醇、甲苯、或水、或其混合物。在优选的实施方式中，碱化通过加入无机或有机试剂来进行。优选地，试剂为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠。在另一个实施方式中，该方法进一步包括用柠檬酸处理结构式I的化合物，形成结构式Ia的化合物。 Ia-一水柠檬酸盐在优选的实施方式中，该方法进一步包括加入丙酮和水。优选地，该方法进一步包括a)过滤溶液；和b)加入过滤的醚溶剂，得到结构式Ia的化合物。在另一个实施方式中，该方法进一步包括对结构式Ia的化合物进行粒化的附加步骤(c)。优选地，醚溶剂为叔丁基甲基醚。优选地，该方法进一步包括在步骤(b)的过程中在升高的温度下加热。优选地，该方法进一步包括在步骤(b)的过程中或之后加入结构式Ia的化合物的晶种。优选地，温度为大约30℃至大约45℃。在另一个实施方式中，该方法进一步包括在升高的温度下对结构式I的化合物进行粒化。优选地，温度为大约30℃至大约45℃。在第三个方面，本专利技术涉及结构式I的化合物的制备方法， 该方法包括除去结构式Ib的化合物中的樟脑磺酸盐， 得到结构式I的化合物。在优选的实施方式中，该方法进一步包括对结构式IXa的化合物进行还原， 得到生成的结构式Ib的化合物。在优选的实施方式中，该方法进一步包括使结构式VII的化合物 与结构式VIII的化合物反应， 得到生成的结构式IXa的化合物。在优选的实施方式中，该方法进一步包括对结构式VIa的化合物进行脱保护， 其中R1为选自苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、或三苯基甲基的保护基，得到生成的结构式VII的化合物。在优选的实施方式中，该方法进一步包括用柠檬酸处理结构式I的化合物，形成结构式Ia的化合物。 Ia-一水柠檬酸盐在第四个方面，本专利技术涉及结构式VIa的化合物。附图说明图1结构式Ia的化合物的PXRD图。具体实施例方式通常，结构式I的化合物可以通过一些方法制备，这些方法包括化学领域的已知方法，特别是根据本文所含描述中的方法。本专利技术的结构式I的化合物的某些制备方法通过下文中的反应示意图进行说明。其它方法见述于实验部分。如制备方法A和制备方法B所述，制备示意图和实施例中所述反应的一些起始化合物。所有其它的起始化合物可以获自普通的商业渠道，例如Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis.MO.，或者通过化学文献中的已知方法制备。下文中的反应示意图说明了本专利技术化合物的一种可能的制备方法。本领域技术人员将认识到，还可以使用苄基以外的其它保护基来制备结构式VIa的化合物的保护基变体。例如，其它可能的保护基团有4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基。制备方法A和制备方法B描述了起始化合物——结构式VIa的化合物的备选制备方法，结构式VIa的化合物以后用于示意图I和II，其中使用苄基作为保护基。制备方法A 上文制备方法A中详细说明了一种可能的结构式VIa的化合物的合成方法。该路线通过从结构式VI的化合物的外消旋混合物中选择性地使(1R)-(-)10-樟脑磺酸盐形式的所需化合物(顺式2S，3S形式)结晶，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式Ⅰｂ的化合物的制备方法，＊＊＊Ⅰｂ该方法包括：（ｃ）对结构式Ⅵａ的化合物进行脱保护，＊＊＊Ⅵａ其中Ｒ↑［１］是保护基，得到结构式Ⅶ的化合物；＊＊＊Ⅶ（ｄ）使生成的 结构式Ⅶ的化合物与结构式Ⅷ的化合物反应，＊＊＊Ⅷ　进行还原胺化，得到结构式Ⅰｂ的化合物。＊＊＊Ⅰｂ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA贝斯福德，RJ波斯特，JD史密斯，GP泰伯，
申请(专利权)人：辉瑞产品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]