本发明专利技术涉及用作有效的磷酸二酯酶（ＰＤＥ）抑制剂的新的苯并稠合氮杂芳香杂环化合物的吡咯烷基衍生物。本发明专利技术还涉及其为ＰＤＥ－１０选择性抑制剂的化合物。本发明专利技术进一步涉及用于制备这些化合物的中间体；包括这些化合物的药物组合物；以及这些化合物在治疗某些中枢神经系统（ＣＮＳ）或其它疾病的方法中的用途。本发明专利技术还涉及治疗神经变性疾病及精神疾病，例如精神病和包括认知功能缺陷症状的疾病，的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的新的苯并稠合氮杂芳香杂环化合物的吡咯烷基衍生物。本专利技术还涉及其为PDE-10选择性抑制剂的化合物。本专利技术进一步涉及用于制备这些化合物的中间体；包括这些化合物的药物组合物；以及这些化合物在治疗某些中枢神经系统(CNS)或其它疾病的方法中的用途。本专利技术还涉及治疗神经变性疾病及精神疾病(例如精神病和包括认知功能缺陷症状的疾病)的方法。
技术介绍
磷酸二酯酶(PDE)是涉及核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)水解成其各自的单磷酸核苷酸的一类细胞内酶。环核苷酸cAMP和cGMP分别通过腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶合成，其在若干细胞途径中充当第二信使。cAMP和cGMP起到细胞内第二信使的作用，其调节着许多细胞内过程，特别是在中枢神经系统神经元中。在神经元中，该调节作用包括依赖cAMP和cGMP的激酶的活化和随后涉及突触传递急性调节并涉及神经元分化和存活的蛋白磷酸化。涉及cAMP和cGMP合成和降解的酶的分子多样性指示着环核苷酸信号传导的复杂性。有至少10族腺苷酸环化酶和2族鸟苷酸环化酶，以及11种磷酸二酯酶。而且，已知不同类型的神经元表达这些种类中每一种的多种同功酶，有良好的证据证明特定神经元内不同同功酶的区室化和功能特异性。调节环核苷酸信号传导的主要机制是通过磷酸二酯酶催化的环核苷酸分解代谢。有11种由21种不同基因编码的已知PDE族。各个基因典型地产生多种剪接变体，其进一步造成同功酶的多样性。根据环核苷酸底物的特异性、调节机制以及对抑制剂的敏感性，这些PDE族在功能上有所区别。此外，PDE在生物体包括中枢神经系统中被差异表达。由于这些不同的酶活性和定位，不同的PDE同功酶可以发挥不同的生理功能。而且，选择性抑制不同PDE族或同功酶的化合物可以提供特殊的治疗效果、副作用更少或两者。根据一级氨基酸序列和不同的酶活性，PDE10识别为一种独特的家族。EST数据库的同源性筛选显示，小鼠PDE10A为PDE的PDE10家族的第一个成员(Fujishige等人，J.Biol.Chem.27418438-18445，1999；Loughney，K.等人，Gene 234109-117，1999)。鼠科的同源物已经被克隆(Soderling，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 967071-7076，1999)，并且已经识别出大鼠和人基因的N-端剪接变体(Kotera，J.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.261551-557，1999；Fujishige，K.等人，Eur.J.Biochem.2661118-1127，1999)。物种之间有程度很高的同源性。小鼠PDE10A1是一种779个氨基酸的蛋白，其分别将cAMP及cGMP水解成AMP及GMP。PDE10对cAMPd的亲和力(Km＝0.05μM)高于对cGMP(Km＝3μM)的亲和力。但是，cGMP的Vmax比cAMP高大约5倍导致以下启发PDE10是独特的cAMP抑制的cGMP酶(Fujishige等人，J.Biol.Chem.27418438-18445，1999)。相对于其它PDE家族，PDE10亦独特地定位于哺乳动物内。PDE10的mRNA仅在睪丸和脑中得以高度表达(Fujishige，K.等人，Eur JBiochem.2661118-1127，1999；Soderling，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.967071-7076，1999；Loughney，K.等人，Gene 234109-117，1999)。这些初期研究显示，大脑中纹状体(尾核和被壳)、阿肯柏氏核(n.accumbens)和嗅结节中的PDE10表达最高。最近，PDE10 mRNA(Seeger，T.F.等人，Abst.Soc.Neurosci.26345.10，2000)和PDE10蛋白(Menniti，F.S.，Stick，C.A.，Seeger，T.F.，和Ryan.A.M.，Immunohistochemicallocalization of PDE10 in the rat brain.William Harvey ResearchConference‘Phosphodiesterase in Health and Disease’，Porto，Portugal，Dec.5-7，2001)在鼠类脑大脑中的表达模式已经得到详细分析。美国专利申请公开第2003/0032579号公开了一种使用选择性PDE10抑制剂罂粟碱来治疗某些神经病和精神病的方法。更详细地，该方法涉及精神病，例如，精神分裂症、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑病症，例如，惊惧症(panic disorder)和强迫症；以及运动障碍，其包括帕金森氏症(Parkinson’s disease)和亨廷顿氏症(Huntington’sdisease)。在作为细胞内信号传导活动二级信使的作用中，cAMP和cGMP影响多种过程，其包括神经传导和酶活化作用。这些化学物质的细胞内水平很大程度上通过两类响应于其它细胞刺激的酶来保持。这些酶中的第一种，腺核苷酸环化酶和鸟核苷酸环化酶，催化cAMP和cGMP的形成，从而增加其浓度并激活某些信息传导活动。第二类酶，磷酸二酯酶(PDE)，催化cAMP和cGMP的降解，这导致信号终止。通过使用PDE抑制剂可以经由环核苷酸浓度升高而导致信号传导增强。本专利技术描述了使用这种PDE抑制剂用作预防或治疗细胞信号传导过程异常相关疾病的疗法，并涉及下述下述化合物。
技术实现思路
一方面，本专利技术涉及具有下式(文中以式I表示)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药 其中X、Y和Z各自独立地为CH或N，其限制条件为X、Y和Z中的至少1或2个但非全部3个为N，且其限制条件为Y和Z并非皆为N；其中R1、R2和R5独立地为H、卤素、C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5至7元的杂芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基；或者，当R1、R2和R5独立地为-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基时，R1和R2或者R1和R5可以任选地连接形成5至8元环；其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，所述芳基任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；其中R6和R7各自独立地为H、卤素、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、NR3R4、-NHCOR3、-OH、-(C1-C6)亚烷基-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、C6-C10芳基或 其中n为0或1；W为碳、氧或NR8，其中R8为氢或(C1-C6)烷基，当W为碳时，其可以任选地被卤素、-C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：＊＊＊Ⅰ其中Ｘ、Ｙ和Ｚ各自独立地为ＣＨ或Ｎ，其限制条件为Ｘ、Ｙ和Ｚ中的至少１或２个但非全部３个为Ｎ，且其限制条件为Ｙ和Ｚ并非皆为Ｎ；其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［５］独立地为Ｈ、卤素、Ｃ≡Ｎ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ↓［３］、－ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、ＣＯＲ↓［３］、－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＮＨＣＯＲ↓［３］、－ＯＨ、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基、５－７元的杂芳基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）卤代烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基；或者，当Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［５］独立地为－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基时，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］、或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［５］任选地连接形成５－８元环；其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地为Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基，所述芳基任选地被一个或多个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代；其中Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各自独立地为Ｈ、卤素、－ＣＯＯＲ↓［３］、－ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＣＯＲ↓［４］、ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＮＨＣＯＲ↓［３］、－ＯＨ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基－ＯＨ、－ＨＮＣＯＯＲ↓［３］、－ＣＮ、－ＨＮＣＯＮＨＲ↓［４］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷氧基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基或＊＊＊其中ｎ为０或１；Ｗ为碳、氧或ＮＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，当Ｗ为碳时，其任选地被卤素、－Ｃ≡Ｎ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ↓［３］、－ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＣＯＲ↓［３］、－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＮＨＣＯＲ↓［３］、－ＯＨ、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基、５至７元杂芳基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）卤代烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基或（Ｃ↓［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TA查皮，JM汉弗莱，
申请(专利权)人：辉瑞产品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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