经取代N-磺酰基氨基苄基-2-苯氧基乙酰胺化合物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）的化合物：其中Ｒ↑［１］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团；Ｒ↑［２］代表氢原子、卤素原子、羟基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立代表氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或卤素原子；Ｒ↑［７］代表氢原子、卤素原子、羟基基团、可选地经哌啶子基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团、可选地经３－７元环烷基环取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基亚磺酰基基团或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基基团；Ｒ↑［８］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团，卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团；或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］当彼此相邻时与其所相连的碳原子共同形成５－８元碳环或杂环，其中该碳环或杂环系未经取代或经一个或多个选自由羟基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团和羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团所组成的组的取代基取代；且Ｒ↑［９］代表氢原子或卤素原子；或其可药用盐或溶剂化物。这些化合物可用于治疗哺乳动物中由ＶＲ１受体过度活化所造成的疾病状况，如疼痛或类似者。本发明专利技术亦提供包含式（Ⅰ）化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的经取代N-磺酰基氨基苄基-2-苯氧基乙酰胺化合物。这些化合物可用作为VR1(I型类香草精受体(Vanilloidreceptor))或TRPV-1(瞬间受体电位通道蛋白，类香草精亚家族成员-1)的拮抗剂，并因而可用以治疗哺乳动物，特别是人类的疼痛，神经痛、神经病、神经损伤、灼伤、偏头痛，腕管综合征、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、骨盆过敏、膀胱疾病、炎症，或诸如此类。本专利技术亦涉及包含上述化合物的药物组合物。
技术介绍
类香草精受体1(VR1)为一种配体门控性非选择性阳离子通道。据信其为瞬间受体电位通道蛋白超家族的一员。VR1被认为是一种多形性伤害感受器，其可整合多种疼痛刺激，例如有害热，质子和类香草精。VR1主要分布于感觉(Aδ-和C-)纤维中，后者为具有在感觉神经节中的体的双极神经元。这些神经元的周围纤维支配皮肤、黏膜，以及几乎所有内部器官。亦认定VR1存在于膀胱、肾脏、脑、胰腺和多种器官中。一批使用VR1激动剂，例如辣椒辣素或树脂毒素的研究己提出VR1阳性神经被认为参与多种生理反应，包括伤害感受。基于组织分布和VR1的角色二者，VR1拮抗剂应具良好的治疗潜力。WO 200216318A1论及N-磺酰基氨基苄基-3-丙酰胺衍生物作为类香草精受体的调节剂。然而，WO 200216318A1的说明书并未提及该化合物具有一氧原子作为两个苯基基团间的酰胺连接基团的一部分。WO 200216319A1论及甲磺酰基氨基苯基乙酸衍生物作为类香草精受体的调节剂。关于两个苯基基团间的连接基团中的NH和羰基基团的顺序，WO 200216319A1中的化合物却与本专利技术的化合物相反。另外，WO 200216319A1并未提及该化合物具有一氧原子作为两个苯基基团间的酰胺连接基团的一部分。公开于2005年1月13日的WO 2005003084A1(在2004年11月11日本申请第一优先权日之后)论及4-(甲磺酰基氨基)苯基类似物作为类香草精拮抗剂。然而，在WO 2005003084中并未具体说明苯氧基乙酰胺化合物，例如本专利技术的化合物。其中亦未说明、暗示或促动有关将烷基基团引入经烷基磺酰基氨基基团取代的苯基基团，或关于经烷基磺酰基氨基基团取代的苯基基团旁具有一亚甲基基团的化合物。此外，本专利技术的化合物可藉由于连接基团中引入一氧原子而具有优越的人类VR1拮抗活性的化合物系列。此外，本专利技术的化合物亦具有优越的半衰期数值，其是通过于连接基团中引入一氧原子，以一烷基基团取代具有烷基磺酰基氨基基团的苯基基团，和/或邻接经烷基磺酰基氨基基团取代的苯基基团具有亚甲基基团作为连接基团的一部分。需要提供新颖的VR1选择性拮抗剂，其藉由系统性给药而具有与VR1受体有效的结合活性，且具有较低毒性、良好的吸收性、良好的半衰期、良好溶解性、低蛋白质结合亲和力、较少的药物-药物相互作用、对HERG通道较少抑制活性、较少的QT延长和良好的代谢稳定性。专利技术简要公开现已发现经取代N-磺酰基氨基苄基-2-苯氧基乙酰胺化合物为藉由系统性给药具有止痛活性的VR1拮抗剂。本专利技术的化合物可显现较低毒性、良好的吸收性、良好的半衰期、良好溶解性、低蛋白质结合亲和力，较少的药物-药物相互作用、对HERG通道较少抑制活性、较少的QT延长和良好的代谢稳定性。本专利技术提供下列式(I)的化合物 其中R1代表(C1-C6)烷基基团；R2代表氢原子、卤素原子、羟基基团、(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷氧基基团；R3、R4、R5和R6各自独立代表氢原子、(C1-C6)烷基或卤素原子；R7代表氢原子、卤素原子、羟基基团、可选地经哌啶子基取代的(C1-C6)烷基基团、可选地经3-7元环烷基环取代的(C1-C6)烷氧基基团、羟基(C1-C6)烷氧基基团、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基基团、卤代(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷硫基基团、(C1-C6)烷基亚磺酰基基团或(C1-C6)烷基磺酰基基团；R8代表(C1-C6)烷基基团，卤代(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团、羟基(C1-C6)烷氧基基团、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基基团；或R7和R8当彼此相邻时与其所相连的碳原子共同形成5-8元碳环或杂环，其中该碳环或杂环未经取代或经一个或多个选自由羟基基团、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷氧基基团和羟基(C1-C6)烷基基团所组成的组的取代基取代；且R9代表氢原子或卤素原子；或其可药用盐或溶剂化物。本专利技术的另一具体实施方案为式(I-a)的化合物，其在于2004年11月10日提交的美国临时申请案60/626,559中请求保护 其中R1代表(C1-C6)烷基或芳基基团；R2代表氢原子、卤素原子、羟基基团、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R3、R4、R5和R6各自独立代表氢原子、(C1-C6)烷基、卤素原子或卤代(C1-C6)烷基，或R3和R4和/或R5和R6与其所相连的碳原子共同形成3-7元环烷基环或杂环，其中一或两个非相邻的碳原子可选地被氧、硫或NH基团替代；R7代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基，或NH-、2N-；且R8代表卤素原子，(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基，或NH-、2N-，或R7和R8当彼此相邻时可与其所相连的碳原子共同形成5-8元环烷基环或杂环，其中一或两个非相邻的碳原子可选地被氧、硫或NH基团替代，其中该环烷基环或杂环未经取代或经一或多个选自由羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和羟基(C1-C6)烷基所组成的组的取代基取代；或其可药用盐或溶剂化物。本专利技术的另一具体实施方案为式(I-b)的化合物，其描述于2005年3月10日提交的美国临时申请案60/660,978号及2005年7月15日提交的60/699,801号中 其中R1代表(C1-C6)烷基或芳基基团；R2代表氢原子、卤素原子、羟基基团、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；R3、R4、R5和R6各自独立代表氢原子、(C1-C6)烷基、卤素原手，卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，或R3和R4和/或R5和R6与其所相连的碳原子共同形成3-7元环烷基环或杂环，其中一或两个非相邻的碳原子可选地被氧、硫或NH基团替代；R7代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团；Ｒ↑［２］代表氢原子、卤素原子、羟基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立代表氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或卤素原子；Ｒ↑［７］代表氢原子、卤素原子、羟基基团、可选地经哌啶子基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团、可选地经３－７元环烷基环取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基亚磺酰基基团或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基基团；Ｒ↑［８］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团，卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团；或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］当彼此相邻时与其所相连的碳原子共同形成５－８元碳环或杂环，其中该碳环或杂环未经取代或经一个或多个选自由羟基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基基团和羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团所组成的组的取代基取代；且Ｒ↑［９］代表氢原子或卤素原子；或其可药用盐或溶剂化物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：井上义，长山敏，中尾一成，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]