光学纯的苄基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示的光学纯的苄基‑4‑氯苯基的C‑糖苷衍生物，制备这些化合物及其中间体的方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及本发明专利技术的光学纯的苄基‑4‑氯苯基的C‑糖苷衍生物作为钠‑葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂在制备治疗和/或预防胰岛素依赖型的糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，胰岛素抗性疾病或肥胖等各种糖尿病及其相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2014年1月3日、申请号为201410004395.2、专利技术名称为“光学纯的苄基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物”的申请的分案申请。
本专利技术属于医药
，具体涉及光学纯的苄基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物或其药用可接受的盐，制备这些化合物及其中间体的方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及本专利技术的光学纯的苄基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物或其药用可接受的盐作为钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂在制备治疗和/或预防各种糖尿病(包括胰岛素依赖型的糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病)或各种糖尿病相关疾病(包括胰岛素抗性疾病和肥胖)的药物中的应用。
技术介绍
全世界大约有1亿人患有II型糖尿病，其特征在于因过量肝葡萄糖产生和外周胰岛素抗性所致的高血糖。高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与晚期II型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预计胰岛素的正常化可以改善II型糖尿病患者的血糖。目前已有的糖尿病药物大多数为促胰岛素分泌药或胰岛素增敏剂，如磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、和二甲双胍等，具有潜在的副作用，如易引起体重增加、低血糖、乳酸酸中毒等，因此，亟需开发作用机制新颖、安全、有效的抗糖尿病药物。在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过(约180g/天)，但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠-葡萄糖转运体对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLT-1和SGLT-2，而SGLT-2的作用尤为突出。SGLT-2是仅在近端小管的S1段特异表达的跨膜蛋白，其最主要的生理作用之一是吸收流过肾小管血液中的糖份，占重吸收作用的90％，SGLT-2以钠－葡萄糖1：1的比率进行转运，SGLT-2抑制剂能抑制血糖在肾小管的吸收，使糖份从尿中大量排出。而SGLT-1主要在远曲小管表达，占重吸收作用的10％，SGLT-1以钠－葡萄糖2：1的比率转运。另外在肠道和其他组织中也发现了SGLT-1。这些转运体通过Na+/ATP酶泵发挥作用，并且通过葡萄糖转运体2(GLUT2)转移回血液中。这表明最有可能发展成药物作用靶点的是SGLT-2转运体，一方面是它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一方面是它仅表达于肾脏。在对家族型肾病尿糖的研究，也证实了该途径的可行性。家族性肾病尿糖主要表现为不定量的尿糖(约10-120g/天)，但患者一般状况良好，没有发现对健康不利的长期负面影响。这种良性尿糖主要是由于SGLT-2转运体基因突变所致，这表明选择性地对SGLT-2的药理抑制除了诱导糖尿外不会产生不良后果。已有证据表明SGLT-2抑制剂的一个重要的临床优势是不易引起低血糖症。而抑制SGLT-1会引起糖-半乳糖吸收不良综合征，可导致脱水，且已有证据表明SGLT-1抑制剂将延缓碳水化合物的吸收，会引起个体难以耐受的胃肠道症状，而选择高的SGLT-2抑制剂不会阻断SGLT-1在肠道转运吸收葡萄糖的作用，因此不易引起胃肠道症状。另外，SGLT-1同样高度表达于人体心肌组织，对其阻断后将可能会引起心脏功能新或器质性病变。因此，开发对SGLT-2具有高选择性的化合物对研究治疗糖尿病的药物具有重要意义。SGLT-2抑制剂通过作用于SGLT-2转运体抑制肾糖的重吸收来治疗高血糖，为糖尿病的治疗提供了新的途径。尽管这个途径并不能直接作用于II型糖尿病的病理生理学，但是通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，会引起净能量的不足，促进体重下降并间接改善肥胖症状。研究发现这些药物和现有的降糖药物或胰岛素合用，发生低血糖的风险更低，并有潜在降低体重的作用。该类药物不依赖于β-细胞的功能和胰岛素抵抗，故SGLT-2抑制剂在对一般的糖尿病病人有效的情况下，同时对双胍类、DPP-4抑制剂类药物治疗失败的糖尿病患者也有很好的疗效。因此，此类药物将来也可以和双胍类、DPP-4抑制剂类等降糖药联合应用。其中，WO0127128，US2005209166等专利文献公开了一系列作为SGLT-2抑制剂的化合物。本申请人也在专利WO2013/000275A1公开了一系列C-糖苷类SGLT-2抑制剂化合物，其中化合物4对SGLT-2有较好的抑制作用和较好的选择性，其结构式为该化合物为立体异构体的混合物，其具有不对称中心，存在多个光学异构体。考虑到现有技术中很多手性混合物药物存在易产生未知的毒副作用、降低药效和质量控制困难等潜在问题，会大大增加研发风险，而光学纯的立体异构体相对于手性混合物具有更安全、产生毒副作用的概率较低、稳定性更好和质量控制更容易的优点，且光学纯的立体异构体还具有在药效学、药代动力学和毒理学方面的潜在改善的特性，因此，开发对SGLT-2具有高选择性、起效快、高效、安全、且稳定性好的单一立体异构体，对后续的药物研发和上市后药物生产中的质量控制具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下：1.式(Ⅰ)所示化合物的立体异构体化合物或其药用可接受的盐，选自式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)：其名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，其名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，其名称为(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，其名称为(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。2.本专利技术进一步要求保护上述1中所述的式(Ⅱ)化合物的制备方法，该制备方法反应路线为：其中，X代表氟、氯、溴或碘，G代表羟基保护基，选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、特戊酰基、烯丙基、甲氧甲基、苄氧甲基或三甲基硅烷基乙基等，优选为三甲基硅烷基。制备过程：将式b，即(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基甲磺酸酯，溶解于有机溶剂(所述有机溶剂可选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环和乙腈，优选为N-甲基吡咯烷酮)中，加入式a，控制温度在0℃至70℃条件下反应，制备得到式c，式c与反应得到式d-1，式d-1进行脱保护得到式d-2，将式d-2在温度-78℃至30℃范围条件下反应生成式e，式e经过纯化得到式(Ⅱ)化合物。上述式e纯化得到式(Ⅱ)化合物可以采用下述纯化方法，但不仅限于下述方法。纯化方法：将式e进行羟基保护反应生成式f，式f进行脱保护反应生成式(Ⅱ)化合物。其中，G′代表羟基保护基，选自乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、特戊酰基、烯丙基、甲氧甲基、苄氧甲基、三甲基硅烷基乙基、丙酰基、异丁酰基或苯甲酰基等，优选为乙酰基、特戊酰基、丙酰基、异丁酰基或苯甲酰基。本专利技术式(Ⅱ)化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ⅱ)化合物的中间体，其名称为(2S,3R,4R,5S,6R)‑2‑(3‑(4‑(((1R,3s,5S)‑二环[3.1.0]己烷‑3‑基)氧基)苄基)‑4‑氯苯基)‑6‑(羟甲基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇，所述的中间体为其中，X代表氟、氯、溴或碘。

【技术特征摘要】
1.式(Ⅱ)化合物的中间体，其名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-基)氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，所述的中间体为其中，X代表氟、氯、溴或碘。2.如权利要求1所示的式(Ⅱ)化合物的中间体，其中，X代表溴或碘...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37