用于治疗糖尿病、肾病、NASH和心力衰竭的作为支链α酮酸脱氢酶激酶抑制剂的3-苯基-1-苯并噻吩-2-甲酸衍生物制造技术

本申请涉及用于治疗例如糖尿病、肾病、NASH和心力衰竭的作为支链α酮酸脱氢酶激酶抑制剂和/或降解剂的式(I)的化合物。优选的化合物例如为3‑苯基‑1‑苯并噻吩‑2‑甲酸衍生物。示例性化合物例如为3‑(5,7‑二氟‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃‑6‑基)‑6‑氟‑1‑苯并噻吩‑2‑甲酸(实施例1)。本申请公开了示例性化合物的合成和表征以及其药理学数据。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本申请提供了作为支链α酮酸脱氢酶激酶抑制剂和/或降解剂的化合物，含有这样的化合物的药物组合物和它们用于治疗例如糖尿病、nash、肾病和心力衰竭的用途。

技术介绍

0、现有技术

1、支链氨基酸(bcaa)占健康个体的必需氨基酸的约40％且必须通过均衡膳食获得。支链氨基酸在过量时是有毒的，但其为蛋白质合成及细胞信号传导过程所必需。bcaa通过支链氨基转移酶(bcat)转氨化成它们的α-酮酸形式：α-酮异己酸酯(kic/酮基亮氨酸)、2-酮基-3-甲基戊酸酯(kmv/酮基异亮氨酸)及α-酮异戊酸酯(kiv/酮基缬氨酸)。然后通过由bckdh e1α/β四聚体、bckdh e2和bckdh e3子单元的多个拷贝组成的支链酮酸脱氢酶(bckdh)酶复合物将支链酮酸(bcka)氧化性脱羧基化。复合物通过由bckdh激酶(bckdk)介导的抑制性磷酸化来调节，且该相同磷酸化位点由磷酸酶ppm1k脱磷酸化。抑制复合物磷酸化促进bckdh活性并因此促进bcka的不可逆分解代谢。(lynch cj,adams sh:branched-chain amino aci本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.式I的化合物，

2.式I的化合物，

3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中Z为S；A为R2为氟或氯；和X1为CR11；或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1、R3和R4各自为H，和R2为氟；或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中R5为氟、氯、氰基或(C1-C4)烷基，和R10为H、氟或氯；或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R6和R7各自独立地选自H、氟、氯、氰基、(C1-C4)烷基、和(C1-C4)烷氧基；或其药学上可接受的盐。

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.式i的化合物，

2.式i的化合物，

3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中z为s；a为r2为氟或氯；和x1为cr11；或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中r1、r3和r4各自为h，和r2为氟；或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中r5为氟、氯、氰基或(c1-c4)烷基，和r10为h、氟或氯；或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中r6和r7各自独立地选自h、氟、氯、氰基、(c1-c4)烷基、和(c1-c4)烷氧基；或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中r11为h、氟、氯、氰基、(c1-c4)烷基、或(c1-c4)烷氧基；或其药学上可接受的盐。

8.化合物，其中所述化合物为：

9.化合物，其中所述化合物为：

10.化合物，其中所述化合物为：

11.化合物，其中所述化合物为：

12.化合物，其中所述化合物为：

13.化合物，其中所述化合物为：

14.用于治疗脂肪肝、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎合并肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎合并硬化或非酒精性脂肪性肝炎合并硬化和肝细胞癌的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的人类施用治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。

15.根据权利要求14所述的方法，其中治疗非酒精性脂肪性肝炎。

16.治疗心力衰竭、心血管死亡、充血性心力衰竭、纽约心脏协会i-iv级症状的心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭(hf-ref)、射血分数保留的心力衰竭(hf-pef)、射血分数中间值的心力衰竭(hf-mref)、心血管死亡、患有ii型糖尿病的患者中的心力衰竭、冠心病、不稳定型心绞痛、外周动脉疾病、外周血管疾病、肾血管病、肺动脉高压、血管炎、急性冠状动脉综合征或降低由于它们的住院的风险和缓和心血管风险的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的人类施用治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。

17.根据权利要求16所述的方法，其中治疗心力衰竭。

18.治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、特发性i型糖尿病(ib型)、隐匿性成人自身免疫性糖尿病(lada)、早发2型糖尿病(eod)、青少年发病非典型糖尿病(yoad)、青少年发病成人型糖尿病(mody)、营养不良相关性糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性卒中、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死、血脂异常、餐后脂血症、糖耐量受损(igt)的病况、空腹血糖受损的病况、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、综合征x、高血糖症、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、皮肤和结缔组织病症、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损、高apo b脂蛋白血症、肾病、终末期肾病、有进展风险的慢性肾病和枫糖尿病的方法，所述方法包...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·M·布宗，K·O·卡梅隆，K·F·德博亚斯，K·J·菲利普斯基，D·A·格里菲斯，B·L·科莫斯，S·刘，L·A·马丁内斯阿尔西纳，M·R·里斯，R·J·罗斯弗拉赫，Y·张，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：