【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、通过细胞周期的进展是单细胞受精卵发育为成熟生物体的一部分。此类进展涉及一系列细胞事件，包括dna复制和细胞分裂成子细胞。细胞增殖在细胞周期的g1期被控制，其在哺乳动物细胞中主要通过cdk4及其密切相关的旁系同源物cdk6进一步调控。cdk4/6本身无催化活性并且通过细胞周期蛋白d蛋白的结合活化。人类细胞表达三种细胞周期蛋白d蛋白——d1、d2和d3，它们在非分裂细胞中以低水平表达。各种有丝分裂信号可转录活化细胞周期蛋白d蛋白，导致cdk4/6活化。活化的cdk4/6催化视网膜母细胞瘤(rb)蛋白rb1、p107(rbl1)和p130(rbl2)的磷酸化。在它们的低磷酸化状态下，rb蛋白结合并抑制e2f家族中的转录因子的功能。cdk4/6对rb蛋白的磷酸化使其与e2f解离，并允许e2f激活dna复制中涉及的多个基因的表达。诸如ink4的cdk4/6抑制剂以rb依赖性方式负调控cdk4/6和细胞增殖。ink4、细胞周期蛋白d、cdk4/6和rb是控制g1到s转变途径的一部分。
2、细胞周期是许多癌症的核心。ink...
【技术保护点】
1.一种式(I)的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中环Q是5元单环杂芳基。
3.根据权利要求2所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述5元单环杂芳基是吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的DDB1结合部分具有式(III-1)或(III-2)的结构：
5.根据权利要求4所述...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中环q是5元单环杂芳基。
3.根据权利要求2所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述5元单环杂芳基是吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(ii)的ddb1结合部分具有式(iii-1)或(iii-2)的结构：
5.根据权利要求4所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中x1是o或s；并且x2是n。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中r2是h。
7.根据权利要求4所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(ii)的ddb1结合部分具有式(iv-1)的结构：
8.根据权利要求4所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(ii)的ddb1结合部分具有式(iv-4)的结构：
9.根据权利要求4所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(ii)的ddb1结合部分具有式(iv-5)的结构：
10.根据权利要求4-9中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1a选自氢、卤素、-och3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-ch3、-chf2、-cf3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。
11.根据权利要求4-9中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1b选自氢、卤素、-och3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)och3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2、-chf2、-cf3或苯基。
12.根据权利要求4-9中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1b选自-ch3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
13.根据权利要求1所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中环q是苯基或6元单环杂芳基。
14.根据权利要求13所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述6元单环杂芳基是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基。
15.根据权利要求13或14所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(ii)的ddb1结合部分具有式(v-1)的结构：
16.根据权利要求15所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中r2是氢。
17.根据权利要求15所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(ii)的ddb1结合部分具有式(v-2)的结构：
18.根据权利要求15-17中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中x3是n。
19.根据权利要求18所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中x4是n。
20.根据权利要求18所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中x4是cr1e。
21.根据权利要求15-17中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中x3是ch。
22.根据权利要求15-17中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中x4是n。
23.根据权利要求15-22中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1c和r1e各自是氢；并且r1d是氢、卤素、-cn、-or4a、-nr4br4a、-c(＝o)r4a、-c(＝o)or4a、-c(＝o)nr4br4a、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、c3-c8环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或杂芳基。
24.根据权利要求23所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1d是c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c3-c8环烷基或4至7元杂环烷基。
25.根据权利要求23所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1d是氢、-nr4br4a或or4a。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中各r3独立地是氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基氨基、c1-c6环烷氧基、c1-c6环烷基氨基、c3-c8环烷基或c2-c8杂环基。
27.根据权利要求26所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中r3是f、cl、br、ch3、chf2、cf3、ch2ch3、ch(ch3)2、环丙基、cn、-nh2、nh(ch3)、nh(i-pr)、nh(n-bu)、nh(t-bu)或n(ch3)2。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中p是1或2。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中l2是-c(＝o)nr4b-、-c1-c3亚烷基-、-c2-c3亚炔基-、-nr4a-(c1-c3亚烷基)-、-nr4a-(c1-c3亚烷基)-c(＝o)nr4b、-o-(c1-c3亚烷基)-或-o-(c1-c3亚烷基)-c(＝o)nr4b-。
30.根据权利要求29所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中l2是-c(＝o)nh-、-ch2-、-c≡c-、-nh-(ch2)-、-nh-(ch2)-c(＝o)nh、-o-(ch2)-或-o-(ch2)-c(＝o)nh-。
31.根据权利要求1-28中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中l2是-nr4a或-o-。
32.根据权利要求1-28中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中l2是-nh-。
33.根据权利要求1-28中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中l2是-o-。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的异双功能化合物，其中接头l1是具有式(l)的结构的二价部分，或其药学上可接受的盐：
35.根据权利要求34所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中al是键、-c(＝o)-、-c(＝o)nh-、-nh-、-nh-c(＝o)-、-o-、-(c1-c8亚烷基)-c(＝o)nh-、-(c1-c8亚烷基)-c(＝o)-、-(c1-c8亚烷基)nh-、-(c1-c8亚烷基)-nh-c(＝o)-、-(c1-c8亚烷基)-o-、-c1-c8亚烷基-或-c2-c8亚炔基。
36.根据权利要求34或35所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中bl是键、-c(＝o)-、-c(＝o)nh-、-nh-、-nh-c(＝o)-、-o-、-(c1-c8亚烷基)-、-c2-c8亚炔基-、-nh-(c1-c8亚烷基)-、-o-(c1-c8亚烷基)-、-c(＝o)-(c1-c8亚烷基)-、-c(＝o)nh-(c1-c8亚烷基)-或-nh-c(＝o)-(c1-c8亚烷基)-。
37.根据权利要求34-36中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中各wl1独立地是rlr或c1,-c3亚烷基；并且各wl2独立地是键、o或nh。
38.根据权利要求34-36中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中各wl1独立地是键、o或nh；并且各wl2独立地是rlr或c1-c3亚烷基。
39.根据权利要求34-36中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中各wl1独立地是c1-c3亚烷基；并且各wl2独立地是键或o。
40.根据权利要求34-36中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中各wl1独立地是键或o；并且各wl2独立地是c1-c3亚烷基。
41.根据权利要求34-36中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中各-wl1-wl2-独立地是-ch2ch2o-或-ch2-。
42.根据权利要求34-41中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中ml是选自1-10的整数。
43.根据权利要求1-33中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中接头l1是-(ch2)p1c(＝o)nh(ch2ch2o)p2-(ch2)p3-、-(ch2)p1c(＝o)nh(ch2)p2-、-(ch2)p1nhc(＝o)-(ch2ch2o)p2-(ch2)p3-、-(ch2)p1nhc(＝o)-(ch2)p2-、-(ch2)p1c(＝o)-(ch2ch2o)p2-(ch2)p3-、-(ch2)p1c(＝o)-(ch2)p2-、-(ch2)p1nh(ch2ch2o)p2-(ch2)p3-、-(ch2)p1nh(ch2)p2-、-(ch2ch2o)p2-(ch2)p3-或-(ch2)p2-；其中p1是选自0至8的整数；p2是选自1至15的整数；并且p3是选自0至8的整数。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中a是包含细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)结合部分和/或细胞周期蛋白依赖性激酶6(cdk6)结合部分的靶蛋白结合部分。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的异双功能化合物，其中a是式(a)的结构的靶蛋白结合部分，或其药学上可接受的盐：
46.根据权利要求45所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中ra1和ra2与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环基或杂芳基。
47.根据权利要求45或46所述的异双功能化合物，其中所述式(a)的靶蛋白结合部分具有式(a1)、(a2)或(a3)的结构，或其药学上可接受的盐：
48.根据权利要求47所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中ma是1。
49.根据权利要求45所述的异双功能化合物，或其药学上可接受的盐，其中ra1...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘京，迈克尔·布鲁诺·普勒韦，韩笑然，张成伟，杨婷，陈立群，马修·伦道夫·李，周晶，丁洁，王佳亮，
申请(专利权)人：上海睿跃生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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