原肌球蛋白受体激酶(TRK)降解化合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及杂双功能化合物(例如双功能小分子化合物)，含有一种或多种杂双功能化合物的组合物，以及在有需要的受试者中使用杂双功能化合物治疗某些疾病的方法。本发明专利技术还涉及鉴定这种杂双功能化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术属于药物领域，具体涉及原肌球蛋白受体激酶(trk)降解化合物及其使用方法。

技术介绍

0、专利技术背景

1、原肌球蛋白受体激酶(trk)受体家族包括三个成员，trka、trkb和trkc，分别由ntrk1、ntrk2和ntrk3基因编码(khotskaya等人，2017)。trk是受体酪氨酸激酶，主要参与神经元组织的发育和功能。trk的主要配体包括针对trka的神经生长因子(ngf)、针对trkb的脑源性生长因子(bdgf)和针对trkc的神经营养因子(vaishnavi等人，2015)。配体与trk细胞外结构域的结合诱导受体的二聚化和活化，从而激活下游信号转导通路，如pi3k/akt、raf/mek/erk和plcγ通路。这些通路在支持细胞增殖、存活和促进肿瘤发生方面具有公认的作用(hanahan和weinberg，2011)。

2、与许多其他致癌受体酪氨酸激酶一样，trk在各种人类恶性肿瘤中异常激活。有趣的是，癌症中激活trk的主要分子机制不是点突变，而是ntrk基因的框内融合(vaishnavi等人，2015)。通常本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.如式I所示的杂双功能化合物：

2.如权利要求1所述的杂双功能化合物，其特征在于，所述TRK配体为如式1-1A或1-1B所示的部分：

3.如权利要求1所述的杂双功能化合物，其特征在于，所述TRK配体为如式1-2A、1-2B、1-2C、1-2D、1-2E、或1-2F所示的部分：

4.如权利要求1所述的杂双功能化合物，其特征在于，所述TRK配体为如式1-3A、1-3B、1-3C、1-3D、1-3E、1-3F、或1-3G所示的部分：

5.如权利要求2-4中任一项所述的杂双功能化合物，其特征在于，Ar为任选取代的芳香环，其中，所述芳香环选自下组：...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.如式i所示的杂双功能化合物：

2.如权利要求1所述的杂双功能化合物，其特征在于，所述trk配体为如式1-1a或1-1b所示的部分：

3.如权利要求1所述的杂双功能化合物，其特征在于，所述trk配体为如式1-2a、1-2b、1-2c、1-2d、1-2e、或1-2f所示的部分：

4.如权利要求1所述的杂双功能化合物，其特征在于，所述trk配体为如式1-3a、1-3b、1-3c、1-3d、1-3e、1-3f、或1-3g所示的部分：

5.如权利要求2-4中任一项所述的杂双功能化合物，其特征在于，ar为任选取代的芳香环，其中，所述芳香环选自下组：

6.如权利要求2-4中任一项所述的杂双功能化合物，其特征在于，ar为任选取代的芳香环，其中，所述芳香环选自下组：

7.如权利要求4所述的杂双功能化合物，其特征在于，所述trk配体为如式1-4a、1-4b、1-4c、1-4d、1-4e、1-4f或1-4g所示的部分：

8.如权利要求4或7所述的杂双功能化合物，其特征在于，环a’为如下式所示的部分：

9.如权利要求7或8所述的杂双功能化合物，其特征在于，所述trk配体为如式1-5a、1-5b、1-5c、1-5d、1-5e、1-5f、1-5g或1-5h所示的部分：

10.如权利要求9所述的杂双功能化合物，其特征在于，所述trk配体为如式1-6a、1-6b、1-6c、1-6d、1-6e或1-6f所示的部分：

11.如权利要求1、8、9或10所述的杂双功能化合物，其特征在于，ar3为任选取代的芳香环，其中，所述芳香环选自下组：

12.如权利要求11所述的杂双功能化合物，其特征在于，ar3选自下组：

13.如权利要求9或10所述的杂双功能化合物，其特征在于，所述trk配体为如式1-7a、1-7b、1-7c、1-7d、1-7e、1-7f、1-7g、1-7h、1-7i、1-7j、1-7k或1-7l所示的部分：

14.如权利要求9、10或13所述的杂双功能化合物，其特征在于，r4'，在每次出现时，独立地选自下组：无、h、f、cl、oh、ch3、chf2、cf3、异丙基和环丙基。

15.如权利要求9、10或13所述的杂双功能化合物，其特征在于，r5’选自下组：甲氧基乙基和二氟乙基。

16.如权利要求9、10或13所述的杂双功能化合物，其特征在于，r6，在每次出现时，独立地选自下组：h、f、cl、cn、oh、ch3、chf2、cf3、异丙基、环丙基、ch3o、chf2o、cf3o、异丙氧基、环丙氧基、ch3och2、chf2och2、cf3och2、异丙氧基-ch2-和环丙氧基-ch2-。

17.如权利要求13所述的杂双功能化合物，其特征在于，r7，在每次出现时，独立地选自下组：h、f、cl、cn、ch3、chf2、cf3、异丙基和环丙基。

18.如权利要求4或7所述的杂双功能化合物，其特征在于，ar2为任选取代的选自下组的基团：

19.如权利要求4或7所述的杂双功能化合物，其特征在于，ar2选自下组：任选取代的苯基、任选取代的吡咯基、任选取代吡唑基和任选取代的三唑基。

20.如权利要求1所述的杂双功能化合物，其特征在于，所述trk配体为如式1-5i、1-5j、1-5k、1-5l、1-5m或1-5n所示的部分：

21.如权利要求7、9、10、13或20...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘京，王佳亮，韩笑然，杨婷，
申请(专利权)人：上海睿跃生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：