取代苯并唑及其作为RAF激酶抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术提供了抑制人或动物对象的Ｒａｆ激酶活性的新的取代苯并唑类化合物（式Ⅰ）、组合物和方法。该新化合物组合物可单独使用或与用于治疗受Ｒａｆ激酶调节的疾病如癌症的至少一种其它药物联用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的取代苯并唑样化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药，所述新化合物与药学上可接受的运载体的组合物，以及该新化合物单独或联合至少一种其它治疗剂在预防或治疗癌症中的应用。
技术介绍
Raf丝氨酸/苏氨酸激酶是控制响应于胞外刺激的复杂转录程序的Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号模块的基本组分。已知Raf基因编码与ras癌基因结合的高度保守的丝氨酸-苏氨酸-特异性蛋白激酶。它们是信号转导途径的一部分，相信该途径包括受体酪氨酸激酶、p21ras、Raf蛋白激酶、Mek1(ERK激活物或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶，最终使转录因子磷酸化。在此途径中，Raf激酶被Ras激活后，磷酸化和活化促分裂原活化蛋白激酶激酶的两种同种型(称为Mek1和Mek2)，这两种同种型是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶。两种Mek同种型活化促分裂原活化激酶1和2(MAPK，也称为胞外配体调节的激酶1和2或Erk1和Erk2)。MAPK磷酸化许多底物包括转录因子，这样一来就建立它们的转录程序。Raf激酶参与Ras/MAPK途径后影响和调节了许多细胞功能如增殖、分化、存活、致癌性转化和调亡。从在哺乳动物细胞中采用失调和显性抑制性Raf突变体的研究以及采用生化和遗传技术模式生物的研究中证明了Raf在许多信号途径中的重要作用和位置。在许多情况下，由刺激细胞酪氨酸磷酸化的受体活化Raf取决于Ras的活化，说明Ras在Raf上游起作用。活化后，Raf-1磷酸化和活化Mek1，导致将信号传递到下游效应子，如MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)(Crews等(1993)Cell 74215)。认为Raf丝氨酸/苏氨酸激酶是参与动物细胞增殖的主要Ras效应子(Avruch等(1994)TrendsBiochem.Sci.19279)。Raf激酶具有三种不同的同种型，Raf-1(c-Raf)、A-Raf和B-Raf，区别在于它们与Ras相互作用以激活MAPK激酶途径、组织分布和亚细胞定位的能力(Marias等，Biochem.J.351289-305，2000；Weber等，Oncogene 19169-176，2000；Pritchard等，Mol.Cell.Biol.156430-6442，1995)。Raf激酶被Ras活化后，磷酸化和活化促分裂原活化蛋白激酶激酶的两种同种型(称为Mek1和Mek2)，这两种同种型是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶。两种Mek同种型活化促分裂原活化激酶1和2(MAPK，也称为胞外配体调节的激酶1和2或Erk1和Erk2)。MAPK磷酸化许多底物包括胞质蛋白和转录因子的ETS家族。Raf激酶参与Ras/MAPK途径后影响和调节了许多细胞功能如增殖、分化、存活、细胞周期进程和调亡。在～20％的肿瘤中可以观察到一种Ras基因的活化突变，在～30％的肿瘤中Raf/MEK/ERK途径被激活(Bos等，Cancer Res.494682-4689，1989)(Hoshino等，Oncogene 18813-822，1999)。近来有研究显示，在皮肤中B-Raf突变是启动黑色素细胞瘤形成中的重要步骤(Pollock等，Nature Genetics 251-2，2002)。而且，更近期的研究说明，在～66％黑色素瘤、12％结肠癌和14％肝癌中，在B-Raf激酶结构域中发生了活化突变(Davies等，Nature 417949-954，2002)(Yuen等，Cancer Research 626451-6455，2002)(Brose等，Cancer Research626997-7000，2002)。在Raf激酶水平的Raf/MEK/ERK途径抑制剂可能有效地作为如下肿瘤的治疗剂具有过表达或突变的受体酪氨酸激酶、细胞内酪氨酸激酶活化的肿瘤，Grb2表达异常(使Sos交换因子剌激Ras的接头蛋白)的肿瘤以及Raf本身携带激活突变的肿瘤。在早期临床试验中，也抑制B-Raf的Raf-1激酶抑制剂有希望用作癌症治疗的治疗剂(Crump，Current Pharmaceutical Design 82243-2248，2002；Sebastien等，Current Pharmaceutical Design 82249-2253，2002)。已显示通过应用反义技术破坏Raf在细胞系中的表达能够阻抑Ras和Raf-介导的肿瘤发生(Kolch等，Nature 349416-428，1991；Monia等，Nature Medicine2(6)668-675，1996)。已经描述了几种Raf激酶抑制剂在体外和/或体内测定中显示出抑制肿瘤细胞增殖的效力(参见例如，美国专利号6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。其它专利和专利申请揭示了Raf激酶抑制剂能够用于治疗白血病(参见例如，美国专利号6,268,391和6,204,467以及公开的美国专利申请号20020137774、20020082192、20010016194和20010006975)，或用于治疗乳腺癌(参见例如，美国专利号6,358,932、5,717,100、6,458,813、6,268,391和6,204,467，以及公开的美国专利申请号20010014679)。专利技术概要提供了式(I)的新的取代苯并唑化合物及其药学上可接受的盐或其具有溶解性增强部分的酯或前药 式中，X1和X2独立地选自＝N-、-NR4-、-O-或-S-，条件为如果X1是-NR4-、-O-或-S-，那么X2是＝N-，或者如果X2是-NR4-、-O-或-S-，那么X2是＝N-，和X1和X2不都是＝N-；Y是O或S；A1是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；A2是取代或未取代的杂芳基；R1是O或H，R2是NR5R6或羟基；或R1与R2一起形成取代或未取代的杂环烷基或杂芳基；其中虚线代表单键或双键；R3是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；R4是氢、羟基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基；R5和R6独立地选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或R5和R6一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；和R7是氢或低级烷基；或其药学上可接受的盐、酯或前药。在其它实施方式中，提供了式(II)的新的取代苯并唑化合物 式中Y、AR1、AR2、R1、R2、R3和R4的定义如上；或其药学上可接受的盐、酯或前药。在其它实施方式中，提供了式(III)的新的取代苯并唑化合物 式中X1、AR1、AR2、R1、R2和R3的定义如上；和其药学上可接受的盐、酯、互变异构体和前药。在其它实施方式中，提供了式(IV)的新的取代苯并唑化合物 式中X1、Y、AR1、R1、R2和R3的定义如上；和其药学上可接受的盐、酯、互变异构体和前药。在又一实施方式中，提供了式(V)的新的取代苯并唑化合物 式中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］独立地选自＝Ｎ－、－ＮＲ↓［４］－、－Ｏ－或－Ｓ－，条件为如果Ｘ↓［１］是－ＮＲ↓［４］－、－Ｏ－或－Ｓ－，那么Ｘ↓［２］是＝Ｎ－，或者如果Ｘ↓［２］是－ＮＲ↓ ［４］－、－Ｏ－或－Ｓ－，那么Ｘ↓［２］是＝Ｎ－，且Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］不都是＝Ｎ－；Ｙ是Ｏ或Ｓ；Ａ↓［１］是取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、多环芳基、多环芳基烷基、杂芳基、联芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、环 烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、联芳基烷基或杂芳基芳基烷基；Ａ↓［２］是取代或未取代的杂芳基；Ｒ↓［１］是Ｏ或Ｈ，Ｒ↓［２］是ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］或羟基；或Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］一起形成取代或未取代的杂环烷基 或杂芳基；其中虚线代表单键或双键；Ｒ↓［３］是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；Ｒ↓［４］是氢、羟基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地选自氢和取代或未取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基 、酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基杂环基和杂芳基烷基；或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；和Ｒ↓［７］是氢或低级烷基；或其药学上可接受的盐、酯或前药。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P阿米利，W范特尔，BH莱文，DJ珀恩，S拉姆西，PA任豪，S萨布拉马尼安，L孙，
申请(专利权)人：希龙公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]