特征鉴定靶向原发性囊性纤维化缺陷的药物效力的方法技术

总的来说，特征鉴定靶向原发性囊性纤维化缺陷的药物效力的方法包括检测与对象的对照样本群体相比，给予药物的对象样本群体中肺部感染状态的变化；其中样本群体和对照样本群体中的对象患有原发性囊性纤维化缺陷并且在给予药物之前未感染；其中与对照样本群体相比，样本群体中在肺部感染存在下的有益变化表明治疗有效果；和其中所述药物无固有的抗生素活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及证明囊性纤维化治疗的临床安全性和效力的方法。具体地说，公 开了特征鉴定靶向囊性纤维化缺陷的药物效力(例如用于临床试验评估)的方法。
技术介绍
囊性纤维化(CF)是欧洲和北美最常见的縮短寿命的遗传疾病。CFTR(囊性纤维 化跨膜传导调节蛋白)基因的两种突变型等位基因的遗传导致该疾病，该疾病改变 了离子经上皮膜的转运和细胞因子在肺中的调节作用。CF患者会经历可通过补充 营养和消化酶加以控制的可变胃肠疾病，在肺中会产生稠的粘液从而损伤粘膜纤毛 转运和宿主清除所吸入细菌的能力。2003年超过90%的CF患者死亡与肺部阻塞、 细菌感染和局部炎症的循环导致肺功能丧失有直接或间接的关系(CFF National Patient Registry(CFF国家患者登记处))。已开发了两种商品化疗剂并在美国和欧洲注册来对付导致CF中肺功能降低 的稠粘液和慢性细菌感染链球菌DNA酶oc (rhDNase) (Pulmozyme⑥)和妥布拉霉 素吸入溶液(TOBI )。比较了与安慰剂相比肺功能偏离基线的变化(预测的 FEV,/。)的前瞻性(prospective)、随机化、盲法、安慰剂对照临床研究显示，两种产 品均在CF患者中有效。在患中等到严重肺病的对象中进行了两种产品的关键效力 试验(根据身高、年龄和性别，FEVi介于预测值的25%-75%之间)。由于CF中 肺功能丧失的致死率高并且证明了肺功能可有力地非依赖性预示CF患者的相对存 活率，故而认为肺功能变化是存活率的有效替代者以作为临床研究终末点。肺功能 变化作为证明临床效力的终末点有几个明显的缺点。肺功能检验的可变程度高，个体肺功能随时间变化大。观察到预计FEVi的群 体标准偏差有15%-20%不稀奇。检测平均值的标准偏差大要求利用大群体样本以 精确估计研究臂(study arm)之间治疗反应的真实平均值差异(附图说明图1)。疾病发展期间，各CF患者的肺功能丧失速度不一致，个体之间潜在的CF疾病严重性(以及由此的肺功能丧失速度)可能有明显差异。结果造成临床试验期间疾 病严重性较低的对象的中等变化淡化了各患者中肺功能的实质性变化。检验"混合" 群体的净结果是观察到的疗效降低。由于研究臂之间治疗结果的观察差异降低，证 明所观察的差异临床上显著所需的样本大小增加(图1)。肺功能检验需要训练与配合，为此原因认为它对于6岁前(的婴儿)不是可靠的 检测方法。人们己努力开发能逆转原发性CF缺陷从而"治愈"CF的药物。正在研究的 各种方法包括改进突变型CFTR蛋白的加工、通过基因疗法提供功能性CFTR和改 变其它上皮离子通道的功能。由于这些治疗要逆转根本的CF缺陷而不是减弱该缺 陷的下游生物学结果，因此它们理论上是在明显的疾病进展发生前实施的长期治 疗。这对于这些治疗的开发者是明显的挑战，因为目前可接受的肺功能变化终末点 是在明显疾病进展发生后以最低的风险和花费采用的。证明在疾病进展发生前所实 施的治疗的安全性和效力要求盲法安慰剂对照群体发生可检测的肺病。对于可检测 疾病进展，这种研究要求每臂有几百个对象并持续数年。鼻内电势差(NPD)是一种可从婴儿收集的相对非侵入性检测，但对于批准缺少 可行终末点的关键特征。NPD与离子经过上皮的运动直接相关，可利用NPD变化 证明CF缺陷的治疗性缓解(Konstan等，Hum. Gene Ther, (2004) 15(12):1255-69)。 近年来有人提出了 NPD的变化，其中在年幼儿童末稍气道的支气管镜活检中检测 到电势差(Davies等，Am. J. Respir Crit. Care Med.， 176:1015-9 (2005))。不幸的 是，个体电势差偏离正常值的大小对他们CF肺病进展的最终严重性未显示有 特别的预测性(Fajac等，Thorax. (2004) 59(11): 971-6)，并且也没有使电势差与 疾病进展变化相关联的算法。已有人提出高分辨率计算机化断层显像(HRCT)可作为获得婴儿的和明显疾病 进展前的肺病进展数据的方法(Marchant等，Pediatr. Pulmonol. (2001) 31(1):24-9; Brody等，J. Pediatr. (2004) 145(l):32-8)。肺HRCT的优点在于能在较年幼的对 象中进行，能鉴定最终导致肺功能丧失的解剖学情况，但HRCT不能克服肺功能 作为终末点的基本局限性检测中有实质性变化，在CF患儿的生命早期肺病不可 预测地发生。此外，不存在这样的数据集，临床医师(或调控者)采用此数据集能够 从HRCT总体评分随时间外推至CF疾病进展风险或存活率，并且婴儿连续进行HRCT有因累积辐射接触而导致的风险。考虑到将对肺功能的效果作为管理当局批准治愈性CF治疗的效力终末点有 难度，需要与原发性CF缺陷更直接相关的替代临床终末点。除了在CF患儿中可 检测，临床终末点也优选应方法易处理(即所用的检测方法在对象中和对象间相 对明确和可再现)、统计学稳定(其中可利用相对中等的样本大小证明CF患者 和未患CF的人之间的发生率和/或检测值大小中的差异)、临床有效(即对于疾 病进展的风险，临床医师可将发生率或检测值大小中统计学显著的变化视作临 床上有意义的)和机制上合理(即所检测的终末点在某种程度上可反推到原发 性缺陷)。本专利技术解决了这些难题。本专利技术利用了 CF患者在幼年时肺部易发生病原体(例如，铜绿假单胞菌 (尸化Wo歸"(ZS1 flerwg/"o一、 金黄色葡萄球菌(5"啤一ococcwj fl"re—禾口嗜麦芽糖 寡养单孢菌(5^"0化0/7/ 0附0"^柳0^0/^///0))感染的早先发现。在2003年，据报道 在美国有约50%的2岁以下CF患者感染了金黄色葡萄球菌(CFF National Patient Registry(CFF国家患者登记处))，约30%感染了铜绿假单胞菌。据信，这些机 会感染(opportunistic infections)是原发性CF缺陷导致粘液增稠和粘膜纤毛转运 丧失所致。专利技术概述本专利技术涉及特征鉴定靶向原发性囊性纤维化缺陷的某药物效力的方法，包括 检测与对象的对照样本群体相比，给予该药物的对象样本群体中存在的肺部感染变 化；其中样本群体和对照样本群体中的对象患有原发性囊性纤维化缺陷并且在该药 物给予前未感染；其中与对照样本群体相比，样本群体中存在的肺部感染的有益变 化表明治疗有效果；其中该药物缺乏固有的抗生素活性。本专利技术一方面涉及检验或特征鉴定靶向原发性囊性纤维化缺陷的某药物效力 的方法。在一个实施方式中，该方法包括检测与预定时期内对象的对照样本群体中 肺部感染的发生率相比，预定时期内给予药物的对象样本群体中肺部感染的发生 率；然后比较预定时期内样本群体中感染的发生率与预定时期内对照样本群体中感 染的发生率；其中与对照样本群体相比，预定时期内对象样本群体中感染的发生率 降低表明治疗有效果。在另一实施方式中，该方法包括计算与对象的对照样本群体中首次肺部感染 的时间相比，给予药物的对象样本群体中首次肺部感染的时间；其中与对照样本群体相比，样本群体中首次感染的时间延长表明治疗有效果。优选采用的时间例如是 首次感染的中值本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种表征靶向原发性囊性纤维化缺陷的药物效力的方法，所述方法包括　　　　检测与对象的对照样本群体相比，给予药物的对象样本群体中肺部感染状态的变化；　　　　其中样本群体和对照样本群体中的对象患有原发性囊性纤维化缺陷并且在给予药物之前未感染；　　　　其中与对照样本群体相比，样本群体中肺部感染状态的有益变化表明治疗有效果；和　　　　其中所述药物无固有的抗生素活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D瓦德万特，
申请(专利权)人：希龙公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]