新的萘基取代的氮杂双环衍生物和它们作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新的萘基取代的氮杂双环衍生物。在其它方面，本发明专利技术涉及这些化合物在治疗方法中的用途以及含有本发明专利技术化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新的萘基取代的氮杂双环衍生物。在其它方面，本专利技术涉及这些化合物在治疗方法中的用途以及含有本专利技术化合物的药物组合物。
技术介绍
5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)目前可有效治疗多种CNS障碍，包括抑郁和惊恐性障碍。SSRI通常被精神科医师和初级护理医师认为是有效、耐受良好且方便给药。然而，它们与很多不理想特性有关。因此，仍然强烈需要对于单胺神经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取活性具有最佳药理特性(例如5-羟色胺再摄取与去甲肾上腺素和多巴胺再摄取活性的比例)的化合物。WO 02/44176(NeuroSearch A/S)描述了3-取代的奎宁环和它们作为烟碱激动剂的用途。专利技术概述在第一方面，本专利技术提供了式I化合物， 或其任何异构体或其异构体的任何混合物，或其可药用盐，其中键 代表单键或双键；且Q如下面所定义。在第二方面，本专利技术提供了药物组合物，其含有治疗有效量的本专利技术化合物、或其任何异构体或其异构体的任何混合物、或其可药用盐，以及至少一种可药用载体、赋型剂或稀释剂。在另一方面，本专利技术提供了本专利技术化合物、或其任何异构体或其异构体的任何混合物、或其可药用盐在制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物(包括人)的疾病、障碍或病症的药物组合物的应用，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取具有应答。在又一方面，本专利技术涉及治疗、预防或缓解活的动物体(包括人)的疾病或障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对抑制中枢神经系统中的单胺神经递质再摄取具有应答，所述方法包括向有该需要的活动物体施用治疗有效量的本专利技术化合物、或其任何异构体或其异构体的任何混合物、或其可药用盐的步骤。根据下面的详细描述和实施例，本专利技术其它目的对于本领域技术人员而言是显而易见的。专利技术详述萘基取代的氮杂双环衍生物在第一方面，本专利技术提供了式I化合物， 或其任何异构体或其异构体的任何混合物，或其可药用盐，其中键 代表单键或双键；且Q代表萘基； 该萘基被一个或多个独立地选自下述的取代基取代卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羟基，烷氧基，环烷氧基，烷氧基烷基，环烷氧基烷基，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，-NR′R″，-(C＝O)NR′R″或-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此独立地是氢或烷基。在一个实施方案中，键 代表单键。在另一个实施方案中，键 代表双键。在另一个实施方案中，Q代表 其中各个R5、R6、R7和R8彼此独立地代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羟基，烷氧基，环烷氧基，烷氧基烷基，环烷氧基烷基，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，-NR′R″，-(C＝O)NR′R″或-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此独立地是氢或烷基；条件是，至少一个R5、R6、R7和R8不代表氢。在一个具体的实施方案中，各个R5、R6、R7和R8彼此独立地代表氢，烷基，烷氧基，环烷氧基，烷氧基烷基或环烷氧基烷基；条件是，至少一个R5、R6、R7和R8不代表氢。在另一个具体的实施方案中，R5、R6、R7和R8之一代表烷氧基；且R5、R6、R7和R8中其余的3个代表氢。在另一个实施方案中，R6代表烷氧基，且各个R5、R7和R8代表氢。在另一个实施方案中，R5、R6、R7和R8之一代表羟基；且R5、R6、R7和R8中其余的3个代表氢。在另一个实施方案中，R6代表羟基，且每个R5、R7和R8代表氢。在另一个实施方案中，R6代表羟基或烷氧基。在另一个实施方案中，Q代表6-甲氧基-萘-2-基。在另一个实施方案中，Q代表6-羟基-萘-2-基。在一个具体的实施方案中，本专利技术的化合物是3-(6-甲氧基-萘-2-基)-1-氮杂-双环辛-2-烯；6-(1-氮杂-双环辛-2-烯-3-基)-萘-2-酚；或其可药用盐。两个或多个上述实施方案的任意组合被认为落入本专利技术范围之内。取代基的定义在本专利技术上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘。在本专利技术上下文中，烷基指一价饱和的直链或支链烃链。该烃链优选包含1-6个碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本专利技术另一优选实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，所述基团可以具体为甲基、乙基、丙基或异丙基。在本专利技术上下文中，链烯基指包含一个或多个双键的碳链，包括二烯、三烯和多烯。在一个优选的实施方案中，本专利技术的链烯基包含2-6个碳原子(C2-6-链烯基)，包括至少一个双键。在最优选实施方案中，本专利技术的链烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基，或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯基。在本专利技术上下文中，炔基指包含一个或多个叁键的碳链，包括二炔、三炔和多炔。在一个优选的实施方案中，本专利技术的炔基包含2-6个碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一个叁键。在其最优选实施方案中，本专利技术的炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基，或1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基，或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基。在本专利技术上下文中，环烷基指环状烷基，优选包含3-7个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。烷氧基为O-烷基，其中烷基定义同上。环烷氧基意指O-环烷基，其中环烷基定义同上。环烷基烷基意指上述的环烷基和上述的烷基，例如意指环丙基甲基。氨基为NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基定义同上。可药用盐本专利技术化合物可以以任何适于目标给药的形式提供。适宜的形式包括本专利技术化合物的药学上(即生理学上)可接受的盐和前药形式。可药用加成盐的实例包括但不限于，无毒无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸衍生盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。上述盐可以通过本领域众所周知和已记载过的方法制备。可能未被认为可药用的其它酸，例如草酸可以用于制备用作得到本专利技术化合物的中间体的盐和它的可药用酸加成盐。本专利技术化合物的可药用阳离子盐的实例非限制性地包括，含有阴离子基团的本专利技术化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱、赖氨酸和铵盐等。上述阳离子盐可以通过本领域众所周知和已记载过的方法制备。在本专利技术上下文中，含氮化合物的“鎓盐”也被认为是可药用盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。本专利技术化合物的前药形式(pre or prodrug)的实例包括本专利技术物质的适宜前药的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应性或可衍生基团上进行修饰的化合物。特别感兴趣的化合物是在羧基、羟基或氨基上进行修饰的化合物。适宜衍生物的实例为酯或酰胺。本专利技术化合物可以以可溶或不溶形式与可药用溶剂(例如水、乙醇等本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　或其任何异构体或其异构体的任何混合物，　　　　或其可药用盐，　　　　其中　　　　键＊代表单键或双键；且　　　　Ｑ代表萘基；　　　　该萘基被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：　　　　卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羟基，烷氧基，环烷氧基，烷氧基烷基，环烷氧基烷基，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，－ＮＲ′Ｒ″，－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″或－ＮＲ′（Ｃ＝Ｏ）Ｒ″；其中Ｒ′和Ｒ″彼此独立地是氢或烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D彼得斯，GM奥尔森，EO尼尔森，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]