本发明专利技术涉及式（Ⅰ）表示的化合物、其盐、其溶剂化物、或其前体药物，其中所有的符号都如说明书中的定义，其具有预期比现在用于临床试验的白细胞三烯受体拮抗剂更有效的白细胞三烯受体拮抗活性。因此，其可用作用于预防和／或治疗由白细胞三烯受体介导的疾病的药物，所述疾病为例如呼吸性疾病，例如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、慢性支气管炎、肺炎（例如，间质性肺炎等）、严重急性呼吸综合征（ＳＡＲＳ）、急性呼吸窘迫综合征（ＡＲＤＳ）、变应性鼻炎、窦炎（例如，急性窦炎、慢性窦炎等）等，或者作为化痰药或止咳药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作药物的吲哚化合物。 更具体地，本专利技术涉及 (1)式(I)表示的化合物， 其中所有的符号都具有如以下定义的相同的含义； (2)包含由式(I)表示的化合物的药物组合物；和 (3)用于制备由式(I)表示的化合物的方法。
技术介绍
支气管哮喘是一种病理学症状，其中气道由于气道收缩和炎症而收缩，引起发作性咳、喘鸣、和呼吸困难。用于其治疗的药物包括用于吸入的甾体类药物(其具有强烈的消炎效果)、β兴奋药和茶碱(其为支气管扩张药)、抗过敏药(其抑制化学递质的作用)等。 已知组胺、白细胞三烯、前列腺素、TNF-α等是由与支气管哮喘有关的肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放的各种化学递质。在白细胞三烯类(LTs))中，以LTC4、LTD4和LTE4代表的半胱氨酰白细胞三烯类(以下缩写为cysLTs)具有与组胺相比为更强约1000倍的对气道的收缩性作用。此外，cysLTs促进气道炎症的诱发(典型地是炎症细胞细胞侵入)、气道超敏性和气道中的粘液分泌，并且它们深入地涉及支气管哮喘的基础病理学。 临床上使用的白细胞三烯受体拮抗体，例如，由式(A)表示的普仑司特水合物(参见专利文献1)、由式(B)表示的孟鲁司特钠(参见专利文献2)和由式(C)表示的扎鲁司特(参见专利文献3)，被广泛用作有用的治疗支气管哮喘和变应性鼻炎的药物，其改善各种症状和呼吸功能。 然而，已知这些白细胞三烯受体拮抗体对于温和的或中度症状比对于严重的症状更有效。还已知存在有某些具有温和的或中等症状的不响应者(non-responders)，药物对其没有影响。因此，期望具有比现有药物更高效果的药物。 普仑司特水合物具有强烈的针对白细胞三烯受体的拮抗活性，但是它还有物理性质和系统吸收的问题。 已知由式(D)表示的化合物具有针对cysLT2受体的拮抗活性 其中所有的符号都具有如文献中所述的相同含义。 作为白细胞三烯拮抗剂的普仑司特水合物可用于窦炎(参见专利文献5)；头痛，例如偏头痛、丛集性头痛或紧张性头痛(参见专利文献6)；子宫内膜异位症(参见专利文献7)；痛经(参见专利文献8)；梅尼埃病等。 专利文献1日本专利1741466专利文献2日本专利2501385专利文献3日本专利1955810专利文献4WO2000/18399专利文献5JP-A-2004-168718专利文献6JP-A-2002-187855专利文献7WO2005/058878 专利技术公开 本专利技术要解决的问题 如上所述，已知临床上使用的白细胞三烯受体拮抗体作用于温和的和中等的支气管哮喘症状，并且还已知在具有温和的和中等症状的患者中存在有药物对其无效的某些不响应者。因此，已经期望找到具有比现有药物活性更强的白细胞三烯受体拮抗体，并且期望对于呼吸性疾病表现出比现有药物更高效力的那些药物。并且，因为在专利文献4描述的吲哚化合物具有针对白细胞三烯受体的一周的拮抗活性，当将其口服给药时不是充分有效的，所以期望对其改进可以得到药物。 解决问题的方法 本专利技术的专利技术人积极地研究以解决上述问题，并且已经发现由式(I)表示的化合物具有强烈的针对白细胞三烯受体的拮抗活性，并且在口服给药时具有优异的活性，因此其可用作用于呼吸性疾病的药物，从而完成了本专利技术。 也就是说，本专利技术涉及 由式(I)表示的化合物 其中R11和R12各自独立地表示取代基，选自R51、R52和R53的两个基团各自独立地表示具有可被保护的酸性基团的基团，选自R51、R52和R53的另一个基团表示氢原子或取代基，R3表示取代基，m表示0或1到4的整数，n表示0或1到2的整数，p表示0或1， 表示单键或双键，条件是m和p的总和小于或等于四， 其盐，其溶剂化物或其前体药物； 上述项目的化合物，其中p表示1，且R3表示以下所示基团 其中V和W各自独立地表示键或具有1到8个原子的主链的间隔基，环A和环B各自独立地表示可具有取代基的环状基团； 上述项目的化合物，其中选自R51、R52和R53的两个基团各自独立地表示选自-D-R1和-E-R2的基团(其中D和E各自独立地表示键或具有1到8个原子的主链的间隔基，R1和R2各自独立地表示可被保护的酸性基团)； 上述项目的化合物，其中R1和R2各自独立地表示-COORA、-CONRARB、-CONRBSO2RC、-SO2NRBCORC、 其中RA和RB各自独立地表示氢原子或C1-8烷基，RC表示烃基； 上述项目的化合物，其中V表示由1到4个成员构成的二价基团，所述成员选自可具有1到2个取代基的亚甲基、可具有1到2个取代基的亚乙烯基、亚乙炔基、可具有取代基的氮原子、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2-； 上述项目的化合物，其中R53表示以下所示基团-D-R1(其中所有的符号都具有与上述项目中相同的含义)； 上述项目的化合物，其中R51表示以下所示基团-E-R2(其中所有的符号都具有与上述项目中相同的含义)； 上述项目的化合物，其中D表示键、可具有1到2个取代基的C1-4亚烷基、可具有1到2个取代基的-C(O)-(C2-4亚烷基)-、可具有1到2个取代基的-O-(C1-4亚烷基)-或可具有1到2个取代基的-S-(C1-4亚烷基)-；条件是每个亚烷基都结合于R1； 上述项目的化合物，其中E表示键、可具有1到2个取代基的C1-4亚烷基、可具有1到2个取代基的-C(O)-(C2-4亚烷基)-、可具有1到2个取代基的-O-(C1-4亚烷基)-或可具有1到2个取代基的-S-(C1-4亚烷基)-；条件是每个亚烷基都结合于R2； 上述项目的化合物，其中V表示 其中R110表示氢原子或C1-8烷基，且左箭头结合于环A； 上述项目的化合物，其中D表示 上述项目的化合物，其中E表示 上述项目的化合物，其为由式(I-a-1)表示的化合物 其中R5表示氢原子或取代基，m-1表示0或1到3的整数，并且其它符号具有与上述项目、和相同的含义； 上述项目的化合物，其为由式(I-b-1)表示的化合物 其中其它符号具有与上述项目、、和相同的含义； 上述项目的化合物，其为由式(I-f-2)表示的化合物 其中其它符号具有与上述项目、和相同的含义； 上述项目的化合物，其为由式(I-a-1-a)表示的化合物 其中VA表示 ， WA表示-O-(C1-6亚烷基)-O-、-O-(C2-6亚烯基)-O-、-O-(C1-6亚烷基)-C(＝O)-、-CH2-亚苯基-CH2-、-O-(C1-7亚烷基)-或-(C1-7亚烷基)-O-，R5表示氢原子或取代基，m-1表示0或1到3的整数，RZ表示取代基，w表示0或1到5的整数，DA表示 EA表示 并且其它符号具有与上述项目、和相同的含义； 上述项目的化合物，其为由式(I-b-1-a)表本文档来自技高网...
【技术保护点】
由式（Ⅰ）表示的化合物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自独立地表示取代基，选自Ｒ↑［５１］、Ｒ↑［５２］和Ｒ↑［５３］的两个基团各自独立地表示具有可被保护的酸性基团的基团，选自Ｒ↑［５１］、Ｒ ↑［５２］和Ｒ↑［５３］的另一个表示氢原子或取代基，Ｒ↑［３］表示取代基，ｍ表示０或１到４的整数，ｎ表示０或１到２的整数，ｐ表示０或１，＊表示单键或双键，条件是ｍ和ｐ的和小于或等于４， 其盐，其溶剂化物或其前体药物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：竹内淳，中山孝介，藤田学，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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