血脂异常症的改善或治疗药制造技术

本发明专利技术提供血脂异常症的安全且高效的改善或治疗药物及其使用方法。该血脂异常症的改善或治疗药物及其使用方法，其并用选自ＥＰＡ、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的烟酸衍生物作为有效成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供血脂异常症，特别是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高低密度脂蛋白 胆固醇血症、高非高密度脂蛋白胆固醇血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症的改善或治疗药 及其使用方法。
技术介绍
近年，由于日本人的生活方式的变化，例如饮食生活的变化、运动不足等，表现为 肥胖、血脂异常症、糖尿病、高血压症等的代谢综合征激增。代谢综合征诱发末梢血液循环 障碍、缺血性心脏病、脑梗塞等血管并发症，显著损害生活品质。末梢血液循环障碍为由于 某些原因例如闭塞性动脉硬化症(以下称为AS0)、伯格氏病、雷诺氏病或雷诺氏综合征等， 由于动脉硬化、炎症而血管狭窄或闭塞，或由于血管强烈收缩而通向末梢皮肤、肌肉的血流 减少所产生的障碍。ASO为动脉由于动脉硬化而引起狭窄或闭塞，呈现出阻血症状的疾病， 伴随有间歇性跛行、步行痛、关节痛、肌肉疲劳、眼睛疲劳、麻木、发冷和发绀等，有时发展为 肌萎缩、缺血性溃疡和坏死。对于轻症例，通过血管扩张药、抗凝血剂药、抗血小板聚集药等 进行治疗，而对于重症例，有必要进行分流术等血管再造术，进而在末端坏死、安静时疼痛 强烈，得不到治疗效果时，进行患肢切除术(参照非专利文献1)。以往，代谢综合征之一的“高脂血症”，在2007年、动脉硬化性疾患预防指南非专利文献力中，改为“血脂异常症”，此外，作为其诊断基准，删除了总胆固醇(以下称为Cho)，取而代之以高低密度脂蛋白(以下称为LDL)Cho 血症、低高密度脂蛋白(以下称为HDL)Cho血症、高中性脂肪(甘油三酯以下称为TG)血症 的3种作为准则。在该指南中，作为血脂异常症治疗药，报告了主要降低Cho的HMG-CoA还 原酶抑制剂(以下称为他汀)、吸附胆汁酸的阴离子交换树脂(树脂)、进行LDL的分解代谢 过度的丙丁酚、抑制激素敏感性脂肪酶活性的烟酸衍生物、主要降低TG的贝特类药和二十 碳五烯酸(以下称为EPA)、抑制Cho吸收的依泽替米贝(ezetimibe)等。有报告指出上述烟酸衍生物，通过抑制激素敏感性脂肪酶的活化，抑制末梢脂肪 组织中的脂肪分解，减少游离脂肪酸流入到肝脏，从而抑制肝脏中的脂蛋白的合成，抑制脱 辅基蛋白AI的异化，由此表现出HDLCho升高作用。另一方面已知作为主要副作用，存在搔 痒感和由于末梢血管扩张所导致的面部红潮，此外有可能使胰岛素抵抗性恶化，对于糖尿 病患者，有必要加以注意来给药(参照非专利文献2)。已知生育酚烟酸酯为烟酸与生育酚(维生素E)键合而成的烟酸衍生物，表现出两 者各自的生理作用的同时，与分别并用时相比更稳定地具有持续性的脂质代谢改善、微循 环系统活化、血管强化、抑制血小板聚集、血氧分压升高等药理作用(参照非专利文献3)。 生育酚烟酸酯作为高血压症伴随的副症状、高脂血症和ASO伴随的末梢血液循环障碍的治 疗药在日本销售(^《，N (注册商标)、- 一廿4 )。EPA的乙酯(以下称为EPA-E)作为与ASO伴随的溃疡、疼痛和发冷的改善以及高 脂血症的治疗药在日本销售(商品名-〃〒一>、持田制药)。有报告指出EPA-E具有降低TG的作用、升高HDLCho的作用等，对于血脂异常症是有效的。此外，EPA-E通过进入到血小 板膜磷脂，提高膜构成成分的EPA含量，竞争性地抑制血小板膜的花生四烯酸代谢，抑制血 栓素A2产生，表现出血小板聚集抑制作用。进一步地，本药也进入到血管壁，通过动脉的弹 力性保持作用等，抑制动脉硬化病变的发展。已知通过这些血小板聚集抑制作用、动脉的弹 力性保持作用等，本药进入到动脉硬化斑并影响巨噬细胞的数目或机能而使斑稳定的作用 等，表现出血流改善作用(参照非专利文献4)。利用单独的血脂异常治疗药，各脂质水平未达到管理目标值时，考虑到单药的增 量或并用疗法。特别是在二次预防中，存在不能利用单药来实现LDLCho值小于100mg/dL 的症例，此时有必要考虑各种药的有效的并用疗法。并用疗法中，选择灵活利用各药具有的 各自的特征，且安全性得到确认的方法。在日本作为对于血清脂质的有效性得到公布的并用疗法，存在(1)他汀与树脂、 (2)他汀与贝特、(3)他汀与丙丁酚、(4)他汀与烟酸衍生物、(5)丙丁酚与烟酸衍生物、 (6)他汀、丙丁酚和树脂等。他汀与烟酸衍生物的并用(4)除了降低Cho之外，还发现升高 HDLCho值的效果。在并用疗法中最应该注意的是，他汀与贝特的并用O)中很少发现导致 横纹肌溶解症等副作用(参照非专利文献2)。作为药并用体系，报告了在对并发ASO和高TG血症的患者给予盐酸沙格雷酯时， 同时给予含有EPA-E和生育酚烟酸酯的多种药，但是对于EPA-E和生育酚烟酸酯的作用未 有记载(参照非专利文献5)。有报告指出对实施经皮腔内冠状动脉成形术的患者给予辛伐他汀、EPA-E和生育 酚烟酸酯，对3个月后的血清总Cho无影响，但是最小血管径显著增大，再狭窄率显著低 (参照非专利文献6)，对由于高脂蛋白血症引起的急性胰腺炎住院患者给予苯扎贝特、生 育酚烟酸酯和EPA-E，降低血中TG(参照非专利文献7)。现有技术文献 非专利文献非专利文献1 南山堂《医学大辞典》19版、南山堂、2006年3月2沈5 非专利文献2 日本动脉硬化学会编《动脉硬化性疾患预防力'^ F 7 2007年版》协 和企画、2007年4月25日非专利文献3 : 二《，N医药品4 >夕匕-一7才一Λ、工一廿4 ,2008年2月 非专利文献4S医药品4 >夕if - —7才一Α、持田制药、2007年3月非专利文献 5 =Angiology Frontier, 2007 年，6:171-175非专利文献 6 Japanese Circulation Journal, 2000 年，64，Supp 1. 309、演题 0496 非专利文献7 第40回日本腹部救急医学会总会抄录，2004年，532，演题示-233。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供用于血脂异常症，特别是高Cho血症、高TG血症、高 LDLCho血症、高非HDLCho血症和低HDLCho血症的改善或治疗以及抑制代谢综合征、向 心·脑血管事件的恶化，安全性高，有效性优异，易使用的血脂异常症的改善或治疗药及其 使用方法。此外，本专利技术的目的在于，提供用于与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍，特别是AS0、伯格氏病、雷诺氏病和雷诺氏综合征的改善或治疗以及抑制向四肢末梢溃疡或坏 疽的恶化，安全性高，有效性优异，易使用的末梢血液循环障碍的改善或治疗药及其使用方 法。本专利技术人为了解决上述课题而进行深入研究结果发现，若将选自EPA、其可药用的 盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物并用，则发现分别单独给药时未发现的 安全性、特别显著的效果，从而完成本专利技术。即，本专利技术中提供的血脂异常症的改善或治疗 药、或者与血脂异常症伴随的末梢血液循环障碍的改善或治疗药，含有将选自EPA、其可药 用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的衍生物组合来用作有效成分的组合药、组 合组合物。这种本专利技术的方式例子如下所示。(1)血脂异常症的改善或治疗药，并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一 种，以及烟酸或其可药用的衍生物作为有效成分。(2)上述(1)记载的改善或治疗药，其中，血脂异常症为选自高Cho本文档来自技高网...

【技术保护点】
血脂异常症的改善或治疗药，其并用选自二十碳五烯酸、其可药用的盐和酯中的至少一种，和生育酚烟酸酯作为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：石川浩，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP