一种苏沃雷生中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种苏沃雷生中间体(5S)‑六氢‑5‑甲基‑1H‑1,4‑二氮杂卓‑1‑羧酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：(1)化合物Suvor‑1与红铝溶液反应，得到化合物Suvor‑2；(2)化合物Suvor‑2与4,4‑二甲氧基‑2‑丁酮与反应，得到Suvor‑3；(3)化合物Suvor‑3与甲磺酸反应，得到化合物Suvor‑4；(4)化合物Suvor‑4与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物Suvor‑5；(5)化合物Suvor‑5与氢气反应，得到苏沃雷生中间体。该方法反应简单，起始原料价廉易得，反应条件温和，生产安全性高；此外，本方法反应步骤少，反应收率高，生产成本较低；而且，本发明专利技术通过引入手性官能团，诱导合成，关环后得到的目标产物纯度高，对映异构体杂质少，ee％大于97％，适合商业规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种苏沃雷生中间体的合成方法
本专利技术涉及药物合成领域，尤其涉及一种苏沃雷生中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯的合成方法。
技术介绍
据统计，我国睡眠障碍患者约有13亿，睡眠不良者高达5亿人，在失眠人群中，有73％的患者从未看过专科医生或用药物治疗，失眠成为困扰很多人的精神疾病，并严重影响工作和生活质量。苏沃雷生在失眠中发挥其治疗作用机制被假设是通过对食欲素受体的拮抗作用。食欲素神经肽信号系统是一个觉醒中央启动子，阻断觉醒-促进神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R的结合被认为一致觉醒驱动。2014年8月，FDA正式批准了由默克制药申请的新药苏沃雷生(suvorexant)片的上市申请，该药作为一种食欲素受体拮抗剂治疗特征为难以入睡的失眠。目前苏沃雷生公开的工艺路线主要有：路线一：路线二：上述技术路线存在以下不足之处：(1)技术路线一和二中均需要使用剧毒试剂丁烯酮，安全隐患大，且对环境不友好。(2)技术路线一中，得到的化合物8为消旋体，需要拆分，原子经济性差。(3)技术路线二中，在拆分时易产生甲基异构杂质，该杂质与目的物结构相似，在工艺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苏沃雷生中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)化合物Suvor‑1与红铝溶液反应，得到化合物Suvor‑2；(2)化合物Suvor‑2与4,4‑二甲氧基‑2‑丁酮与反应，得到Suvor‑3；(3)化合物Suvor‑3与甲磺酸反应，得到化合物Suvor‑4；(4)化合物Suvor‑4与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物Suvor‑5；(5)化合物Suvor‑5与氢气反应，得到苏沃雷生中间体，即化合物Suvor‑6；其中，所述化合物Suvor‑1的结构为：

【技术特征摘要】
1.一种苏沃雷生中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)化合物Suvor-1与红铝溶液反应，得到化合物Suvor-2；(2)化合物Suvor-2与4,4-二甲氧基-2-丁酮与反应，得到Suvor-3；(3)化合物Suvor-3与甲磺酸反应，得到化合物Suvor-4；(4)化合物Suvor-4与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物Suvor-5；(5)化合物Suvor-5与氢气反应，得到苏沃雷生中间体，即化合物Suvor-6；其中，所述化合物Suvor-1的结构为：化合物Suvor-2的结构为：化合物Suvor-3的结构为：化合物Suvor-4的结构为：化合物Suvor-5的结构为：化合物Suvor-6的结构为：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应工艺为：反应釜中依次加入有机溶剂1、化合物Suvor-1，降温，加入红铝溶液，反应，结束后，加入酒石酸钾钠溶液和有机溶剂2，分液，取有机相，减压浓缩得到化合物Suvor-2；和/或，步骤(2)中，所述反应工艺为：将化合物Suvor-2溶解于有机溶剂3中，加入酸和4,4-二甲氧基-2-丁酮，降温，加入还原剂，升温，反应，结束后，加入水淬灭，提纯得到化合物Suvor-3；和/或，步骤(3)中，所述反应工艺为：将化合物Suvor-3溶于有机溶剂4中，加入甲磺酸，升温反应，反应结束后，降温，加入晶种搅拌结晶，过滤，得到化合物Suvor-4；和/或，步骤(4)中，所述反应工艺为：将化合物Suvor-4溶于有机溶剂5中，降温，加入醋酸钾，搅拌，加入还原剂，然后加入有机溶剂6、碱、二碳酸二叔丁酯，继续搅拌反应，反应结束后，提纯得到化合物Suvor-5；和/或，步骤(5)中，所述反应工艺为：将化合物Suvor-5溶解于有机溶剂7，加入催化剂，通入氢气，反应，结束后，垫硅藻土过滤，取滤液浓缩，得到化合物Suvor-6；上述有机溶剂1-7各自独立地选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂1选自四氢呋喃，所述有机溶剂2选自乙酸乙酯；所述酒石酸钾钠溶液质量分数为10％；所述反应温度为-20℃～10℃；所述反应时间为1～3小时；所述化合物Suvor-1、红铝溶液、有机溶剂1、酒石酸钾钠溶液、有机溶剂2重量比为1:(1～2):(6～10):(2～6):(2～6)。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应温度为-10℃～0℃；所述反应时间为2小时；所述化合物Suvor-1、红铝溶液、有机溶剂1、酒石酸钾钠溶液、有机溶剂2重量比为1:1.5:8:4:4。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机溶剂3选自四氢呋喃；所述酸选自冰醋酸；所述降温温度控制在-20℃～0℃；所述升温温度控制在0℃～20℃；所述反应时间为1～3小时；所述还原剂选自氰基硼氢化钠；所述化合物Suvor-2、4,4-二甲氧基-2-丁酮、酸、还原剂的摩尔比为1:(1～3):(3～6):(1～2)；所述化合物Suvor-2与有机溶剂3的重量比为1:(3～10)。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：随裕敏，戢颖瑶，
申请(专利权)人：成都美域高制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51