一种4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物、制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及一种4‑环胺烷氧基‑3‑甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物、制备方法及其用途，该化合物的化学结构通式如(I)所示：式中：m表示1‑12；R1表示C1～C12烷基、苄基、取代苄基；X表示C1～C12烷基、苄基或取代苄基、苯环上被1‑4个选自下组的基团所取代的苯基：F、Cl、Br、I、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基，取代基可在苯环的任意可能位置。本发明专利技术的化合物对乙酰胆碱酯酶均具有显著抑制作用，其IC50为0.01μM～5μM，对乙酰胆碱酯酶的抑制活性大大高于对丁酰胆碱酯酶的抑制活性，说明本发明专利技术所公开的化合物对乙酰胆碱酯酶具有一定的选择性抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
一种4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物、制备方法及其用途
本专利技术涉及一种治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物，具体涉及一种4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物、制备方法及其用途。
技术介绍
血管性痴呆（VascularDementia，VD）是由各种类型的脑血管疾病（包括缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等）所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，其主要临床表现包括：认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格的改变，是一种慢性进行性疾病。在中国、日本等亚洲国家血管性痴呆是老年期痴呆的第一位原因；随着世界人口向老龄化的不断推进，脑血管病日益增多，血管性痴呆发病率有逐渐上升的趋势，严重影响老年人的工作和生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。因此，VD已成为当今老年医学与精神医学领域中一个重要的研究热点。血管性痴呆由于发病机制复杂，尚无能够阻断疾病发展的药物，目前临床治疗以改善脑部血液循环和脑代谢，加强脑部营养为主。近年来，国内外研究表明，在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度降低，脑内不同部位的ChAT活性下降，在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严重程度呈正相关；而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升；同时也发现乙酰胆碱酯酶抑制剂如：HuperzineA和Revastigmine可以保护缺血造成的神经元损伤，且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复。这表明乙酰胆碱酯酶抑制剂也可用于血管性痴呆的治疗。阿尔茨海默症（Alzheimer’sdisease，AD）是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会（Alzheimer’sdiseaseInternational，ADI）发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61%。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。因而，研究开发新型老年痴呆治疗药物意义重大。从市场需求来看，阿尔茨海默症国际协会预测，到2050年老年痴呆症治疗药物的全球销售额将达6000亿美元；在我国，随着老年痴呆症发病率的迅速上升，这类药物的市场也快速膨胀。AD是一种慢性的、以进行性记忆和认知功能损害为特征的多病因、多环节参与的复杂神经退行性疾病，其主要病理学特征为β-淀粉样肽（β-amyloidpeptide，Aβ）大量沉积形成的老年斑（Senileplaque，SP）、tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结（Neurofibrillarytangle，NFT），并伴随神经元的凋亡和神经突触的退化等。近年来，许多研究者致力于从分子和细胞水平来揭示AD的发病机理，提出了多种假说，如：胆碱能神经元损伤、淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等，因此，针对这些发病机制来发展的新型治疗途径和手段，将有希望缓解和改善AD患者的病情。目前临床上有效治疗AD的药物主要有两类：（1）基于神经递质乙酰胆碱不足导致认知功能失调的胆碱能假说，采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高病人脑内乙酰胆碱水平，如：Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine；（2）采用N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体抑制剂减少谷氨酸盐对神经细胞的损伤，如：MemantineHydrochloride。但这些药物存在作用靶点单一、毒副作用较多、对AD患者的长期疗效欠佳等问题。因此，研究开发具有新型化学结构、新型作用机制、多作用靶点、低毒副作用的抗神经退行性疾病治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。
技术实现思路
本专利技术提供了一种4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物、制备方法及其用途，开发了一种治疗和/或预防神经退行性相关疾病的药物，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物，该化合物的化学结构通式如（I）所示：该化合物的化学结构通式如（I）所示：，式中：m表示1-12；R1表示C1~C12烷基、苄基、取代苄基；X表示C1~C12烷基、苄基或取代苄基、苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苯基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基，取代基可在苯环的任意可能位置。进一步，本专利技术的一种优选方案为：R1表示苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、2-甲基苄基、4-甲基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、甲基或乙基。本专利技术也提供了一种4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物的药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐为4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的反应所生成的盐。本专利技术的一种4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：第一步、以阿魏酸为起始原料，在第一溶剂和缩合剂条件下与取代苯胺反应，得到相应的阿魏酸苯酰胺类化合物；第二步、阿魏酸苯酰胺类化合物在第二溶剂和第一碱性条件下与1-取代-4-氯烷基哌啶反应，生成4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物，其化学反应方程式如下：。进一步，本专利技术的一种优选方案为：所述的第一步中：第一溶剂为：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C1-8烷烃，优选溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或氯仿；缩合剂为：二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑中的一种或一种以上的混合物；阿魏酸：取代苯胺：缩合剂的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~5.0；反应温度为25~150℃，优选反应温度为25~100℃；反应时间为1~72小时，优选反应时间为1~24小时。进一步，本专利技术的一种优选方案为：所述的第二步中，第一碱性条件所用碱为：碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C1-8醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵一种或者一种以上的混合物，优选碱为：氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶和甲醇钠中一种或者一种以上的混合物；第二溶剂为乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈和C5-8烷烃中一种或者一种以上的混合物，优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑环胺烷氧基‑3‑甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物，其特征在于：该化合物的化学结构通式如(I)所示：式中：m表示1‑12；R1表示C1～C12烷基、苄基、取代苄基；X表示C1～C12烷基、苄基或取代苄基、苯环上被1‑4个选自下组的基团所取代的苯基：F、Cl、Br、I、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基，取代基可在苯环的任意可能位置。

【技术特征摘要】
1.一种4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物，其特征在于：该化合物的化学结构通式如（I）所示：，式中：m表示1-12；R1表示C1~C12烷基、苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、2-甲基苄基、4-甲基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基；X表示C1~C12烷基、苄基或取代苄基、苯环上被1-4个选自下组的基团所取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基，取代基可在苯环的任意可能位置。2.一种如权利要求1所述的4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的反应所生成的盐。3.一种制备如权利要求1所述4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：第一步、以阿魏酸为起始原料，在第一溶剂和缩合剂条件下与取代苯胺反应，得到相应的阿魏酸苯酰胺类化合物，其中，第一溶剂为：四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C1-8烷烃，缩合剂为：二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑中的一种或一种以上的混合物；阿魏酸：取代苯胺的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，反应温度为25~150℃，反应时间为1~72小时；第二步、阿魏酸苯酰胺类化合物在第二溶剂和第一碱性条件下与1-取代-4-氯烷基哌啶反应，生成4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物，其中，第一碱性条件所用碱为：碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C1-8醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑志培，柳文敏，于林涛，马勤阁，陈长中，潘万里，李涛，高利敏，
申请(专利权)人：南阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南;41