一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种1‑环丙基‑4‑氧代‑7‑溴‑8‑二氟甲氧基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯的合成方法，属于化学合成技术领域，其特征在于，包括以下步骤：（1）、2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯乙酮与碳酸二乙酯在强碱存在下反应，得到2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；（2）、所得的2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在醋酐存在下反应，得到3‑乙氧基‑2‑（2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰）丙烯酸乙酯；（3）、所得的3‑乙氧基‑2‑（2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰）丙烯酸乙酯与环丙胺反应，得到3‑环丙氨基‑2‑（2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰）丙烯酸乙酯；（4）、所得的3‑环丙氨基‑2‑（2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰）丙烯酸乙酯在碱存在下关环，得到1‑环丙基‑4‑氧代‑7‑溴‑8‑二氟甲氧基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯。该合成方法，具有反应步骤短、操作简单、污染少、合成收率高、产品质量好等优点，适合工业化应用。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术属于化学合成
，具体地说，涉及一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法。
技术介绍
：1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯是合成新型喹诺酮类抗菌药物加雷沙星的关键中间体。加雷沙星由日本富山化学开发，商品名为Geninax，于2007年8月获得日本厚生劳动省的上市许可。加雷沙星是一种6位去氟的新型喹诺酮类药物，比加替沙星、环丙沙星、左旋氧氟沙星作用更强，抗菌谱更广。目前，1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法主要有以下两种：(1)、专利WO2013121439，公开了以2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸为原料，经五步反应合成目标化合物的方法：该合成方法反应步骤较长，所用试剂价格昂贵不易得，同时第一步酰氯化反应，污染较大，因此无法在工业化生产上广泛应用。(2)、专利CN1427815公开了以2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸为原料，经酰氯化、缩合、取代、关环四步反应合成目标化合物的方法：该合成方法是前述合成方法的一种优化升级，虽然反应步骤较短，但反应过程仍需经过酰氯化步骤，所用的酰氯化试剂，如氯化亚砜，三氯化磷等，都会产生大量的废气和废水，污染较大，不利于工业化应用。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一种反应步骤短、操作简单、污染少、合成收率高、产品质量好的1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法。本专利技术采用的技术方案如下：一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯乙酮(I)与碳酸二乙酯在强碱存在下反应，得到2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(II)；(2)、步骤(1)所得的2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(II)与原甲酸三乙酯在醋酐存在下反应，得到3-乙氧基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(III)；(3)、步骤(2)所得的3-乙氧基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(III)与环丙胺反应，得到3-环丙氨基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(IV)；(4)、步骤(3)所得的3-环丙氨基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(IV)在碱存在下关环，得到1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(V)。本专利技术采用的合成路线可用如下反应式表示：本专利技术的进一步设置如下：步骤(1)中：化合物(I)2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯乙酮的CAS号为：1805125-05-6，结构确认：1HNM(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(t,J＝71.6Hz,1H),2.55(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ200.52,146.52,143.48,133.75,127.70,120.61,120.20,118.01,115.40,115.05,30.79。碳酸二乙酯在反应过程中，既作为反应原料，又作为反应溶剂使用，优选的碳酸二乙酯与化合物(I)的物质的量之比为：1:1～30:1。使用过量的碳酸二乙酯，不仅可以加快反应速度，同时，由于其又作为反应溶剂使用，从而避免引入其它有机溶剂，有利于反应溶剂的回收与套用，降低生产成本。所述的强碱，选自以下一种或几种：乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠，碱与化合物(I)的物质的量之比为：1:1～6:1。反应温度与所用碱的种类、用量相关。当所用碱的活性增强，反应温度可根据需要在一定范围内适当降低，类似的，当碱的用量增加时，反应温度亦可根据需要在一定范围内适当降低，优选的反应温度为：50～130℃。反应结束后，将反应液稀释至适当浓度的碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液中，淬灭反应。淬灭后的体系，经分层、干燥、浓缩，得到2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(II)的浓缩液，无需进一步纯化，即可用于下步反应。步骤(2)中：化合物(II)为步骤(1)所得2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(II)的浓缩液。化合物(II)的数量计算标准，是按步骤(1)中化合物(I)完全转化成化合物(II)的理论产量来计算。醋酐在反应过程中既作为反应试剂，又作为反应溶剂使用，优选的醋酐与化合物(II)的物质的量之比为：2:1～10:1。使用过量的醋酐，不仅可以加快反应速度，同时，由于其又作为反应溶剂使用，从而避免引入其它有机溶剂，有利于反应溶剂的回收与套用，降低生产成本。原甲酸三乙酯与化合物(II)的物质的量之比为：1:1～2:1。反应温度为80～150℃。反应结束后，减压蒸馏脱除低沸物，浓缩液加入甲苯溶解，得到3-乙氧基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(III)的甲苯溶液，经水洗、干燥，用于下步反应。步骤(3)中：化合物(III)为步骤(2)所得3-乙氧基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(III)的甲苯溶液。化合物(III)的数量计算标准，是按步骤(2)中化合物(II)完全转化成化合物(III)的理论产量来计算。反应以甲苯作溶剂，所用的甲苯可以全部来自步骤(2)用于溶解化合物(III)所用的甲苯，也可以根据需用，加入额外的甲苯，以确保反应体系具有较好的流动性，使反应能够顺利进行。甲苯的总用量为化合物(III)重量的1～10倍。环丙胺采用滴加方式，加入到化合物(III)的甲苯溶液中，环丙胺与化合物(III)的物质的量之比为：1:1～2:1。反应温度为0～50℃。反应结束后，用适量的盐酸或硫酸水溶液淬灭反应，静置分出有机相，经水洗、干燥，得到3-环丙氨基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(IV)的甲苯溶液，用于下步反应。步骤(4)中：化合物(IV)为步骤(3)所得3-环丙氨基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(IV)的甲苯溶液。化合物(IV)的数量计算标准，是按步骤(3)中化合物(III)完全转化成化合物(IV)的理论产量来计算。反应以甲苯作溶剂，所用的甲苯可以全部来自步骤(3)用于溶解化合物(IV)所用的甲苯，也可以根据需用，加入额外的甲苯，以确保反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑环丙基‑4‑氧代‑7‑溴‑8‑二氟甲氧基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯乙酮与碳酸二乙酯在强碱存在下反应，得到2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；(2)、步骤(1)所得的2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在醋酐存在下反应，得到3‑乙氧基‑2‑(2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯；(3)、步骤(2)所得的3‑乙氧基‑2‑(2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯与环丙胺反应，得到3‑环丙氨基‑2‑(2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯；(4)、步骤(3)所得的3‑环丙氨基‑2‑(2,4‑二溴‑3‑二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯在碱存在下关环，得到1‑环丙基‑4‑氧代‑7‑溴‑8‑二氟甲氧基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯。

【技术特征摘要】
1.一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯乙酮与碳酸二乙酯在强碱存在下反应，得到2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；
(2)、步骤(1)所得的2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在醋酐存在下反应，得到3-乙氧基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯；
(3)、步骤(2)所得的3-乙氧基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯与环丙胺反应，得到3-环丙氨基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯；
(4)、步骤(3)所得的3-环丙氨基-2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯在碱存在下关环，得到1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，碳酸二乙酯与2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯乙酮的物质的量之比为：1:1～30:1。
3.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的强碱，选自以下一种或几种：乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠，碱与2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯乙酮的物质的量之比为：1:1～6:1。
4.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，反应温度为50～130℃。
5.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，反应结束后，将反应液稀释至适当浓度的碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液中，经分层、干燥、浓缩，得到2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的浓缩液，用于下步反应。
6.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，醋酐与2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的物质的量之比为：2:1～10:1。
7.根据权利要求1所述的一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，原甲酸三乙酯与2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的物质的量之比为：...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁其亮，施正军，钱捷，梁武侠，俞伟樑，王超，
申请(专利权)人：浙江中欣氟材股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33