本发明专利技术公开一种布南色林中间体的制备方法，该方法按照以下两个步骤依次进行；（ａ）３－（４－氟苯基）－３氧代丙腈用硫酸催化水解生成３－（４－氟苯基）－３氧代丙酰胺；（ｂ）３－（４－氟苯基）－３氧代丙酰胺和环辛酮用无水对甲苯磺酸催化反应得到４－（４－氟苯基）－５，６，７，８，９，１０－六氢环辛烷并吡啶－２（１Ｈ）－酮。按照本发明专利技术方法，制备４－（４－氟苯基）－５，６，７，８，９，１０－六氢环辛烷并吡啶－２（１Ｈ）－酮的收率由６３．５％提高到７５％左右。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化学领域，特别涉及布南色林中间体4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9， 10-六氢环辛烷并吡啶-2 (IH)-酮的制备方法。
技术介绍
布南色林中间体是指4-(4-氟苯基)_5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡 啶-2 (IH)-酮，该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林(blonanserin)合成过程中的重要中间体，其结构如下式所示JP4099758A和EP0385237报道了式BNSL-C化合物的合成方法，该方法以3- (4-氟 苯基)_3氧代丙腈和环辛酮为原料，在多聚磷酸中反应得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9， 10-六氢环辛烷并吡啶-2 (IH)-酮，反应在120°C进行，如下反应式所示据文献报道，该合成路线所提供的制备方法中，式BNSL-C化合物的收率为60%， 但本专利技术人按照上述文献方法制备4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡 啶-2(1H)-酮，收率仅为20%左右，与王俊芳(CN101747273)等专利技术人重复该专利技术专利时得 到的结果其收率17%左右情况类似。在中国专利CN101747273中，王俊芳等专利技术人公布了改进方案，即先将3-(4-氟苯 基)_3氧代丙腈水解为3-(4-氟苯基)_3氧代丙酰胺，再与环辛酮用对甲苯磺酸脱水来制 备4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1!1)-酮。该方法将收率提高到80%。我们按此方法研究时发现，在少量投料时能够做到83. 7%收率，但放大时收率降低， 就像其自身报道的一样，收率会降到71. 7%甚至63. 5%，详见CNlO 1747273的实施例2和 实施例3。在实现本专利技术的过程中，专利技术人发现现有技术至少存在以下问题我们按 JP4099758A的方法研究时利用HPLC跟踪，发现该反应过程经历3- (4-氟苯基)-3氧代丙酰 胺中间体，之后转化为产品4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2 (IH)-酮， 但反应终止时产物复杂，难以分离，收率极低，产品质量也难以控制。之后按照文献布南色 林的合成1王俊芳等，中国医药工业杂志，2009，40 (4)，M7和CN101747273研究，发现 用多聚磷酸水解3- (4-氟苯基)-3氧代丙腈为3- (4-氟苯基)-3氧代丙酰胺的过程中，多聚 磷酸非常粘稠，用量也大，搅拌困难，放大时收率下降且环保处理难度大。此外，在3-(4-氟 苯基)-3氧代丙酰胺与环辛酮缩合过程中，少量投料效果好，放大时容易发生爆沸冲料，收 率下降。
技术实现思路
本专利技术实施例的目的是针对上述现有技术的缺陷，提供一种搅拌顺畅，反应时间 缩短，后处理简化，放大投料时收率稳定的。为了实现上述目的本专利技术采取的技术方案是一种， 该方法按照如下两个步骤依次进行(1)3- (4-氟苯基)-3氧代丙腈用硫酸催化水解反应生成3- (4-氟苯基)_3氧代丙 酰胺；(2) 3- (4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和环辛酮反应得到4- (4_氟苯基)_5，6，7，8，9， 10-六氢环辛烷并吡啶-2 (IH)-酮。其中，步骤( 在无水对甲苯磺酸催化下进行反应。所述无水对甲苯磺酸经由一水对甲苯磺酸用甲苯共沸脱水制备得到。所述硫酸的浓度为75 % -95 %。所述硫酸的浓度为80 % -85 %。其中，步骤(1)的反应温度为60_95°C，反应时间为0. 5-3小时。其中，步骤(1)的反应温度为优选75_85°C，反应时间为1_2小时。所述硫酸的体积与3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈的重量比为2-8 1，优选3_4 1。所述无水对甲苯磺酸与3-(4-氟苯基)_3氧代丙酰胺的摩尔比为1-2 1，优选 1-2 1。其中，步骤O)的反应条件是反应温度为100-110°C，反应时间为3-8小时。本专利技术实施例提供的技术方案带来的有益效果是(1)用硫酸代替多聚磷酸催化水解制备3-(4-氟苯基)_3氧代丙酰胺，搅拌顺畅， 反应时间缩短，先收集沉淀再萃取水相，大大减少了萃取用有机溶剂的使用量，放大后收率 保持稳定。(2)本专利技术用无水对甲苯磺酸代替一水对甲苯磺酸且在反应阶段，边反应边带水 促进反应完成，避免了爆沸，并在放大投料时收率保持稳定。放大后能将现有技术的63. 5% 收率(制备BNSL-B及BNSL-C两步总收率)提高到75%，BNSL-B指3-(4-氟苯基)-3氧代4丙酰胺。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本专利技术实施方式作进一步 地详细描述。实施例1(I)BNSL-A [3-(4-氟苯基)_3氧代丙腈的合成在配有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、干燥管、滴液漏斗的1000毫升四口瓶中， 加入480毫升甲苯。搅拌下将氢化钠(60%含量)40. 8克(1.02mol)、乙腈39.6克(0. 97mol) 加入到反应瓶中。滴加对氟苯甲酸甲酯的甲苯溶液75.0克(0.49mol)对氟苯甲酸甲酯溶 于72毫升甲苯中。滴加完毕，加热到90°C反应2小时后补加乙腈39. 6克(0. 97mol)，然后 90°C再反应5小时。TLC(Thin Layer Chromatography，薄层色谱)监测反应完成，冷却，抽 滤，得黄色钠盐。钠盐溶于840毫升水，分去上层少量甲苯，溶液橙红透明，搅拌下滴加3M的 盐酸317毫升，调至PH 5-6左右，出现大量沉淀。水相用二氯甲烷350毫升、200毫升、200 毫升分三次萃取，干燥浓缩有机相，得棕色固体68. 4克，收率86. 1%。熔点79. 5-82. 7 精制后熔点79. 0-81. 3°C。元素分析(C9H6FN0)，实测值(计算值)=C66. 47 (66. 26)，H 3. 87 (3. 71), N 8. 61(8. 59)；IH-NMR(CDC13) :7. 80-7. 94 (m，2H)，7. 26-7. 18 (m，2H)，4. 05 (2H)ESI(M-I) 162. 2(2) BNSL-B [3-(4-氟苯基)_3氧代丙酰胺的合成在150毫升三口烧瓶中加入现配的约85%硫酸100毫升。60°C左右，分批加入 25. 0克(0. 15mol)BNSL-A。升温到75°C反应1小时，TLC显示反应完成。冷却。倾入搅拌 的200毫升冰水中，析出黄色固体，搅拌10分钟。过滤得固体和滤液，固体用100毫升水洗， 干燥，得淡黄色固体23. 1克，滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到黄色固体2. 5克。两 者合并得25. 6克，收率92. 1%。熔点118. 3-119. 7°C，精制后熔点118. 7-120. 8°C。元素分析(C9H8FN02)，实测值(计算值)C59. 72 (59. 67)，H 4. 53 (4. 45)，N 7. 72(7. 73)；IH-WR (CDC13/D20) 8. 07-8. 02 (m, 2H)，7. 20-7. 15 (m, 2H)，3. 94 (2H)ESI(M-I) 180. 2(3) BNSL-C4_ (4_氟苯基)_5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶_2 (IH)-酮的合 成在配有机械搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管的1000毫升四口瓶本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种布南色林中间体的制备方法，该方法按照如下两个步骤依次进行：（１）３－（４－氟苯基）－３氧代丙腈用硫酸催化水解反应生成３－（４－氟苯基）－３氧代丙酰胺；（２）３－（４－氟苯基）－３氧代丙酰胺和环辛酮反应得到４－（４－氟苯基）－５，６，７，８，９，１０－六氢环辛烷并吡啶－２（１Ｈ）－酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王仲荪，
申请(专利权)人：深圳万和制药有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]
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