治疗自闭症谱系障碍的方法和包含肠道菌群的多层滴丸技术

本发明专利技术涉及治疗自闭症谱系障碍的方法和包含肠道菌群的多层滴丸。一方面，涉及的多层滴丸包括呈同心圆状存在的内层、中层、外层的多层(例如2～5层)结构，其中：内层为活微生物例如益生菌或肠道菌群的菌粉和油性物质构成的均质混合物；中层为油性物质；外层为由包括高分子材料、增塑剂和水形成的胶液经滴制和干燥后形成的胶皮壳。本发明专利技术多层滴丸用于包裹生物活性物质，尤其是用于包裹活益生菌或者粪菌菌粉，可以通过口服的方式投递到肠道，能够大大降低消化道对菌群的影响，比之于用耐酸胶囊包裹能够显著提高活菌到肠率，相对于其他的药物递送技术手段，缓释滴丸能够大大改善服用便利性，提高患者依从性。提高患者依从性。

【技术实现步骤摘要】
治疗自闭症谱系障碍的方法和包含肠道菌群的多层滴丸


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种包裹生物活性微生物的多层滴丸，该生物活性微生物例如益生菌、肠道菌群、酶、多肽类等等，典型的肠道菌群是健康志人愿者提供的粪便经去杂冻干处理所得肠道菌群的菌粉。特别地，本专利技术的滴丸，尤其是包含肠道菌群的多层滴丸，可以有效地用于治疗某些精神疾病例如自闭症谱系障碍。本专利技术的滴丸尤其是包含肠道菌群的多层滴丸可以称为黄龙滴丸。

技术介绍

[0002]目前，国内外对生物活性物(益生菌、肠道菌群)进行物理化学包埋缓控释的研究较多，大多数采用单层或两层水相体系进行包埋缓控释。如采用海藻酸钠、壳聚糖等多糖类，还有采用大豆蛋白、明胶等蛋白质类进行的包埋；也有采用油脂类物质的如蜂胶、虫胶、硬化油脂、动植物油脂类；再有采用两种或多种物质复配如多糖复配、蛋白质复配、多糖蛋白质复配、脂类与蛋白质复配等技术；另外，采用化学改性对多糖类、蛋白质类等亲水物质进行疏水改性，通过控制疏水改性程度来控制缓控释的速度等。这些技术大部分采用的亲水体系对生物活性物进行分散(如益生菌、肠道菌群)对其稳定性及活力有较大影响，大大影响效果和收率从而提高成本；还有一些技术工艺过程较为复杂，工序较多工业化难度较大；另外，大部分采用的单层单相，双层双相的水相分散体系很难保证生物活性物质(如益生菌)不被激活，从而影响其稳定性。再有，由于生物活性物质一般对胃酸较为敏感，工艺对活性物的保护作用有限。
[0003]滴丸剂是药剂学领域的一种高端剂型，由于其特殊结构而能够赋予药剂以特殊性能。滴丸剂是固体或液体药物与适当物质(一般称为基质)加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用。从滴丸剂的组成、制法看，它具有如下一些特点：1、设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；2、工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；3、基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化，如芸香油滴丸含油可达83.5％；4、用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点，如灰黄霉素滴丸有效剂量是100目细粉的1/4、微粉(粒径5微米以下)的1/2；5、发展了耳、眼科用药新剂型，五官科制剂多为液态或半固态剂型，作用时间不持久，制成滴丸可起到延效作用。
[0004]滴丸剂具有“三效”的优势，三效是指速效、高效、长效。滴丸多为舌下含服，药物通过舌下黏膜直接吸收，进入血液循环，避免了吞服时引起的肝脏首过效应，以及药物在胃内的降解损失，使药物高浓度到达靶器官，迅速起效。一般含服5—15分钟就能起效，最多不超过30分钟。有的还加入了缓释剂，可明显延长药物的半衰期，达到长效的目的。需要时，口含即可。
[0005]当前滴丸剂主要有如下种类：速效高效滴丸剂：滴丸是利用固体分散体的技术进行制备。当基质溶解时，体内药物以微细结晶、无定形微粒或分子形式释出，所以溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高。这类产品的典型实例是速效心痛滴丸剂。缓释控释滴丸：缓释
study.Microbiome(2017)5:10DOI 10.1186/s40168
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7)。
[0009]自闭症谱系障碍(ASD)是一种严重的发育障碍性疾病，包括社会交往障碍、言语和非言语交流障碍、狭隘兴趣和刻板的重复行为为特征的神经发育障碍性疾病。有报道称，在美国，儿童和青少年的ASD患病率为59人中的1人，甚至高达1％，且近年来呈增长趋势。迄今为止，ASD的病因仍不清，也没有好的治疗措施，仍以教育康复训练为主。近年来研究发现，ASD可能与肠道菌群失衡有关。肠道菌群失衡可以引起一系列胃肠道症状和异常行为，而采用粪菌移植可重建患者肠道菌群，缓解其胃肠道症状，改善部分行为问题，具有较好的治疗作用。粪菌移植是将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。传统粪菌移植主要有上消化道灌肠、下消化道灌肠、口服粪菌胶囊三种方式，但上、下消化道途径均操作复杂，需要在医院通过器械辅助，且有一定风险，不方便重复移植，相对来说，口服粪菌胶囊是较为方便、安全的移植方式。临床粪菌胶囊大多为双层羟丙甲基纤维素(HPMC)耐酸胶囊，最小的3号胶囊体长13.6mm，外径5.83mm，且虽然使用双层胶囊，但没有完全密封，且胶囊壳上会粘上粪菌，粪菌胶囊仍有明显臭味，口服顺应性较差。自闭症患儿大多起病于2
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3岁，越早干预治疗疗效越好，但对于年龄大多较小的自闭症患儿，吞服粪菌胶囊有较大的难度。
[0010]将活微生物例如益生菌或肠道菌群投递到人体胃肠道是有非常强的现实需求的，改善人体消化道菌群，进而从整体上改善人体的胃肠道功能，是本领域技术人员迫切期待的。

技术实现思路

[0011]本申请的目的在于提供一种使活微生物例如益生菌或肠道菌群直接投递到胃肠道的方法，本专利技术另一目的是为实现此方法而制备一种多层(例如2～5层例如2～4层例如3层)结构的滴丸剂。已经出人意料地发现，具有本申请结构特征的多层(例如2～5层例如2～4层例如3层)滴丸能够有益地将预期量的活微生物例如益生菌或肠道菌群直接投递到胃肠道。本申请基于此发现而得以完成。
[0012]为此，本专利技术第一方面提供了一种使活微生物例如益生菌或肠道菌群直接投递到胃肠道的方法，该方法是通过给有需要的人服用包裹活益生菌的多层(例如2～5层例如2～4层例如3层)滴丸。或者，本专利技术第一方面提供了多层(例如2～5层例如2～4层例如3层)滴丸在制备用于使活微生物例如益生菌或肠道菌群直接投递到胃肠道的营养组合物中的用途。以下所述第一方面的方法亦涉及该用途。
[0013]根据本专利技术第一方面的方法，其中所述多层(例如2～5层例如2～4层例如3层)滴丸包括呈同心圆状存在的(a)内层、(b)中层、(c)外层的多层(例如2～5层例如2～4层例如3层)结构，其中：
[0014](a)内层为活微生物例如益生菌或肠道菌群的菌粉和油性物质构成的均质混合物；
[0015](b)中层为油性物质；
[0016](c)外层为由包括高分子材料、增塑剂和水形成的胶液经滴制和干燥后形成的胶皮壳。
[0017]根据本专利技术第一方面的方法，其中所述活微生物例如益生菌或肠道菌群是对胃肠
道有益的活微生物。
[0018]根据本专利技术第一方面的方法，其中所述活微生物例如益生菌或肠道菌群可以是以其商业化来源的形式或者可以是采自健康志愿者肠道菌群例如粪便经去杂处理的形式或者可以是经培养扩增过的形式。通常地，用于制备专利技术所述多层(例如2～5层例如2～4层例如3层)滴丸的活微生物例如益生菌或肠道菌群是以粉末状态加入的。
[0019]根据本专利技术第一方面的方法，其中所述活益生菌选自双歧杆菌属、乳杆菌属、链球菌属、乳球菌属、明串球菌属、丙酸杆菌属、片球菌属、葡萄球菌属、芽孢杆菌属、克鲁维酵母属。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多层滴丸，其包括呈同心圆状存在的(a)内层、(b)中层、(c)外层的多层(例如2～5层例如2～4层例如3层)结构，其中：(a)内层为活微生物例如益生菌或肠道菌群的菌粉和油性物质构成的均质混合物；(b)中层为油性物质；(c)外层为由包括高分子材料、增塑剂和水形成的胶液经滴制和干燥后形成的胶皮壳。2.根据权利要求1的多层滴丸，其中所述活微生物例如益生菌或肠道菌群是对胃肠道有益的活微生物。3.根据权利要求1的多层滴丸，其中所述活微生物例如益生菌或肠道菌群可以是以其商业化来源的形式或者可以是采自健康志愿者肠道菌群例如粪便经去杂处理的形式或者可以是经培养扩增过的形式；例如，用于制备发明所述多层(例如2～5层例如2～4层例如3层)滴丸的活微生物例如益生菌或肠道菌群是以粉末状态加入的。4.根据权利要求1的多层滴丸，其中：所述活益生菌选自双歧杆菌属、乳杆菌属、链球菌属、乳球菌属、明串球菌属、丙酸杆菌属、片球菌属、葡萄球菌属、芽孢杆菌属、克鲁维酵母属；所述双歧杆菌属选自：青春双歧杆菌、动物双歧杆菌例如Bb
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12、乳双歧杆菌例如HN019或Bi
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07、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌例如M
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16V、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌例如BB536；所述乳杆菌属选自：嗜酸乳杆菌例如NCFM、干酪乳杆菌、卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种、保加利亚乳杆菌、德氏乳杆菌乳亚种、发酵乳杆菌例如CECT5716、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、唾液乳杆菌、清酒乳杆菌、弯曲乳杆菌；链球菌属、乳球菌属、明串球菌属、或丙酸杆菌属选自：嗜热链球菌、乳酸乳球菌乳酸亚种、乳酸乳球菌乳脂亚种、乳酸乳球菌双乙酰亚种、肠膜明串珠菌肠膜亚种、费氏丙酸杆菌谢氏亚种、产丙酸丙酸杆菌；和/或片球菌属、葡萄球菌属、芽孢杆菌属、或克鲁维酵母属选自：乳酸片球菌、小牛葡萄球菌、木糖葡萄球菌、肉葡萄球菌、凝结芽孢杆菌。5.根据权利要求1的多层滴丸，其中，内层：中层：外层三者的重量比为1：1.2～4：0.5～3，例如为1：1.5～3.5：1～2.5，例如为1：2.5～3.5：1～2，例如为1：3：1.5。6.根据权利要求1的多层滴丸，其中，外层中的高分子材料选自明胶、琼脂、结冷胶、卡拉胶、红藻胶、果胶、壳聚糖、海藻酸、凝胶多糖、淀粉、改性淀粉、普鲁兰多糖、甘露聚糖及其组合；高分子材料是明胶；外层中的增塑剂选自甘油、山梨醇、及其组合；用于滴制以形成胶皮壳外层的胶液中，高分子材料、增塑剂和水的重量比为1：0.05～0.2：2～4；用于滴制以形成胶皮壳外层的胶液中，高分子材料、增塑剂和水的重量比为1：0.05～0.15：2.5～3.5；用于滴制以形成胶皮壳外层的胶液中还包含蔗糖，其中高分子材料与蔗糖的重量比为1：0.1～0.5，例如1：0.1～0.3；用于滴制以形成胶皮壳外层的胶液中包含明胶、甘油、蔗糖、水；其重量比为1：0.05～
0.2：0.1～0.5：2～4，例如为1：0.05～0.15：0.1～0.3：2.5～3.5；高分子材料是明胶，明胶冻力为160～200；内层和中层的油性物质各自独立地选自：硬化油脂(例如熔点39
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43℃)、植物油脂(例如熔点37
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42℃)、食用植物油脂，蔗糖脂肪酸酯(SAIB)，甘油脂肪酸酯，棕榈油的酯交换油脂，棕榈分级油的酯交换油脂，棕榈油分级而得到的棕榈硬脂精、棕榈油精、棕榈超级油精、棕榈双油精和棕榈中间级分，中链脂肪酸甘油酯，可可脂，代可可脂，以及它们的组合；中层包含油性物质例如硬化油脂(例如熔点39
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43℃)，还包含天然维生素E油和氯化钙；在中层物料中，包含1
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5％(例如1.5
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3％)天然维生素E油、1
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5％(例如2.5
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4％)氯化钙和余量的硬化油脂；内层的油性物质的熔点为35
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55℃，例如熔点为35
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50℃，例如熔点为35
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45℃，例如熔点为37
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42℃内...

【专利技术属性】
技术研发人员：王仲荪，林单，刘峰，
申请(专利权)人：深圳万和制药有限公司，
类型：发明
国别省市：