靶向投递活益生菌的方法技术

本发明专利技术涉及靶向投递活益生菌的方法，该方法是通过给有需要的人服用包裹活益生菌的多层滴丸；例如，所述多层滴丸包括呈同心圆状存在的内层

【技术实现步骤摘要】
靶向投递活益生菌的方法


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种靶向投递活益生菌的方法，例如使活益生菌直接投递到肠部的方法
。
另外，本专利技术靶向投递活益生菌的方法，例如使活益生菌直接投递到肠部的方法中采用一种具有多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
结构的滴丸剂，以及其制备方法，该多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
结构的滴丸剂可以包裹例如活的微生物例如益生菌，尤其是采用该多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
结构的滴丸剂可以将活的微生物靶向投递到人体需要的部位例如给予到人体小肠处而避免胃酸对活微生物的破坏
。

技术介绍

[0002]滴丸剂是药剂学领域的一种高端剂型，由于其特殊结构而能够赋予药剂以特殊性能
。
滴丸剂是固体或液体药物与适当物质
(
一般称为基质
)
加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中
、
收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用
。
从滴丸剂的组成
、
制法看，它具有如下一些特点：
1、
设备简单
、
操作方便
、
利于劳动保护，工艺周期短
、
生产率高；
2、
工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；
3、
基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化，如芸香油滴丸含油可达
83.5
％；
4、
用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速
、
生物利用度高的特点，如灰黄霉素滴丸有效剂量是
100
目细粉的
1/4、
微粉
(
粒径5微米以下
)
的
1/2
；
5、
发展了耳
、
眼科用药新剂型，五官科制剂多为液态或半固态剂型，作用时间不持久，制成滴丸可起到延效作用
。
[0003]滴丸剂具有“三效”的优势，三效是指速效
、
高效
、
长效
。
滴丸多为舌下含服，药物通过舌下黏膜直接吸收，进入血液循环，避免了吞服时引起的肝脏首过效应，以及药物在胃内的降解损失，使药物高浓度到达靶器官，迅速起效
。
一般含服
5—15
分钟就能起效，最多不超过
30
分钟
。
有的还加入了缓释剂，可明显延长药物的半衰期，达到长效的目的
。
需要时，口含即可
。
[0004]当前滴丸剂主要有如下种类：速效高效滴丸剂：滴丸是利用固体分散体的技术进行制备
。
当基质溶解时，体内药物以微细结晶
、
无定形微粒或分子形式释出，所以溶解快
、
吸收快
、
作用快
、
生物利用度高
。
这类产品的典型实例是速效心痛滴丸剂
。
缓释控释滴丸：缓释是使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出，而达长效；控释是使药物在滴丸中以恒定速度溶出，其作用可达数日以上，如氯霉素控释眼丸
。
溶液滴丸：片剂所用的润滑剂
、
崩解剂多为水不溶性，所以通常不能用片剂来配置澄明溶液
。
而滴丸可用水溶性基质来配置，在水中可崩解为澄明溶液，如洗比泰滴丸可用于饮水消毒
。
栓剂滴丸：滴丸同水溶性栓剂一样可用聚乙二醇等水溶性基质，用于腔道时由体液溶解产生作用
。
如氟哌酸耳用滴丸，甲硝唑牙用滴丸等
。
滴丸可同样用于直肠，也可由直肠吸收而直接作用于全身，具有生物利用度高
、
作用快的特点
。
硬胶囊滴丸：硬胶囊中可装入不同溶出度的滴丸，以组成所需溶出度的缓释小丸胶囊，如联苯双酯的硬胶囊滴丸
。
包衣滴丸：同片剂
、
丸剂一样需包糖衣
、
薄膜衣等，如联苯双酯滴丸
。
脂质体滴丸：脂质体为混悬液体，用聚乙二醇可制成固体剂型，是将脂质体在不
断搅拌下加入熔融的聚乙二醇
4000
中形成混悬液，倾倒于模型中冷凝成型
。
肠溶衣滴丸：用在胃中不溶解的基质，如酒石酸锑钾滴丸是用明胶溶液作基质成丸后，用甲醛处理，使明胶的氨基在胃液中不溶解，在肠中溶解
。
干压包衣滴丸：以滴丸为中心，压上其他药物组成的衣层，融合了两种剂型的优点，如镇咳祛痰的咳必清氯化钾干压包衣片
。
前者为滴丸，后者为衣层
。
[0005]然而，在某些情况下，某些物质在制成滴丸剂时期望在特殊的消化道部分吸收，例如需要在小肠甚至大肠吸收，而在胃中不宜与呈酸性的胃液接触，此即靶向投送药物
。
滴丸工艺可以实现生产成分均匀，高圆整度的滴丸剂，可使药物释放均匀，释放时间长，便于携带和保存
。
目前国内的滴丸工艺大部分为单成分制剂，不能够将有效成分用保护作用的物质包裹起来，实现多层包衣的目的，因此，制备多层滴丸是解决这一问题的一种典型方案
。
特别是，如果多层滴丸剂设备及其工艺得以研究成功，将可以把有效成分用抗胃酸的物质完整包裹保护起来，直达小肠甚至大肠再释放出来，实现效果的最大化
。
例如，益生菌直达大肠
。
对于改善肠道功能，促进肠道菌群平衡有显著的效果
。
也可利用该技术开发新型药物制剂，将怕酸的药物避开胃酸送入大肠，供人体吸收，提高药物的治疗效果
。
或者开发多层缓释药物让每层的药物依次发挥效用等等，为新制剂的药品或食品提供了实际可行的途径
。
[0006]经典的滴丸是不分层的，滴丸从里到外是均一的混合物，随着制剂发展的需要，多层滴丸
(
例如多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸
)
的开发呈现强大的需求
。
这些多层滴丸例如双层滴丸的制备工艺区别于滴制法生产的软胶囊，因为软胶囊的内容物是液态的，而多层滴丸例如多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸的内部组分在常温下基本上是呈固体的
。
因此，软胶囊生产设备
/
工艺是无法应用于多层滴丸
(
例如多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸
)
的
。
[0007]目前多层滴丸剂的机械设备已相当成熟，例如中国专利申请号本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
靶向投递活益生菌的方法，例如使活益生菌直接投递到肠部的方法，该方法是通过给有需要的人服用包裹活益生菌的多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸；例如，所述多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸包括呈同心圆状存在的
(a)
内层
、(b)
中层
、(c)
外层的多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
结构，其中：
(a)
内层为益生菌粉和油性物质构成的均质混合物；
(b)
中层为油性物质；
(c)
外层为由包括高分子材料
、
增塑剂和水形成的胶液经滴制和干燥后形成的胶皮壳
。2.
根据权利要求1的方法，其中：所述活益生菌是对某些胃肠道部位有益的活微生物例如是对肠道有益的活微生物；所述活益生菌可以是以其商业化来源的形式或者可以是经培养扩增过的形式；所述活益生菌是以粉末状态加入的；所述活益生菌选自双歧杆菌属
、
乳杆菌属
、
链球菌属
、
乳球菌属
、
明串球菌属
、
丙酸杆菌属
、
片球菌属
、
葡萄球菌属
、
芽孢杆菌属
、
克鲁维酵母属；所述活益生菌是选自下列双歧杆菌属的活益生菌：所述活益生菌是选自下列乳杆菌属的活益生菌：乳杆菌属：
Lactobacillus
：嗜酸乳杆菌
(
例如
NCFM)Lactobacillus acidophilus
干酪乳杆菌
Lactobacillus casei
卷曲乳杆菌
Lactobacillus crispatus
德氏乳杆菌保加利亚亚种
Lactobacillus delbrueckii subsp.Bulgaricus
保加利亚乳杆菌
Lactobacillus bulgaricus
德氏乳杆菌乳亚种
Lactobacillus delbrueckii subsp.lactis
发酵乳杆菌
(
例如
CECT5716)Lactobacillus fermentium
格氏乳杆菌
Lactobacillus gasseri
瑞士乳杆菌
Lactobacillus helveticus
约氏乳杆菌
Lactobacillus johnsonii
副干酪乳杆菌
Lactobacillus paracasei
植物乳杆菌
Lactobacillus plantarum
罗伊氏乳杆菌
(
例如
DSM17938)Lactobacillusreuteri
鼠李糖乳杆菌
(
例如
LGG
或
HN001)Lactobacillus rhamnosus
唾液乳杆菌
Lactobacillus salivarius
清酒乳杆菌
Lactobacillus sakei
弯曲乳杆菌
Lactobacillus curvatus。
所述活益生菌是选自下列链球菌属
、
乳球菌属
、
明串球菌属
、
或丙酸杆菌属的活益生菌：菌：和
/
或所述活益生菌是选自下列片球菌属
、
葡萄球菌属
、
芽孢杆菌属
、
或克鲁维酵母属的活益生菌：
3.
根据权利要求1的方法，其中：
内层：中层：外层三者的重量比为1：
1.2
～4：
0.5
～3；内层：中层：外层三者的重量比为1：
1.5
～
3.5
：1～
2.5
；内层：中层：外层三者的重量比为1：2～3：1～2；外层中的高分子材料选自明胶
、
琼脂
、
结冷胶
、
卡拉胶
、
红藻胶
、
果胶
、
壳聚糖
、
海藻酸
、
凝胶多糖
、
淀粉
、
改性淀粉
、
普鲁兰多糖
、
甘露聚糖及其组合；外层中的增塑剂选自甘油
、
山梨醇
、
及其组合；用于滴制以形成胶皮壳外层的胶液中，高分子材料
、
增塑剂和水的重量比为1：
0.3
～
0.6
：
0.7
～
1.4
；用于滴制以形成胶皮壳外层的胶液中，高分子材料
、
增塑剂和水的重量比为1：
0.3
～
0.5
：
0.8
～
1.2
；和
/
或所述胶皮壳中高分子材料是明胶，增塑剂是甘油，并且其中还包含海藻酸钠；例如，明胶与海藻酸钠的重量比为1：
0.1
～
0.15。4.
根据权利要求1的方法，其中：
(a)
内层和
(b)
中层的油性物质各自独立地选自：食用植物油脂，蔗糖脂肪酸酯
(SAIB)
，甘油脂肪酸酯，棕榈油的酯交换油脂，棕榈分级油的酯交换油脂，棕榈油分级而得到的棕榈硬脂精
、
棕榈油精
、
棕榈超级油精
、
棕榈双油精和棕榈中间级分，中链脂肪酸甘油酯，可可脂，代可可脂，以及它们的组合；所述食用植物油脂选自：棕榈油
、
椰子油
、
花生油
、
大豆油
、
芝麻油
、
橄榄油
、
葵花籽油
、
菜籽油
、
茶籽油
、
玉米油以及它们的组合；
(a)
内层的油性物质的熔点为
35
‑
55℃
，例如熔点为
35
‑
50℃
，例如熔点为
35
‑
45℃
，例如熔点为
37
‑
43℃
；
(a)
内层是由包括油性物质与粉末状态的活益生菌构成的混合物；粉末状态的活益生菌占内层重量的5～
25
％，例如粉末状态的活益生菌占内层重量的5～
20
％；
(b)
中层的油性物质的熔点为
35
‑
55℃
，例如熔点为
35
‑
50℃
，例如熔点为
35
‑
45℃
，例如熔点为
37
‑
43℃
；
(a)
内层和
(b)
中层的油性物质的熔点相差在
±
5℃
范围内，例如熔点相差在
±
3℃
范围内，例如熔点相差在
±
2℃
范围内；和
/
或每1克多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸中包裹1～
200
亿
cfu
活益生菌，例如每1克多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸中包裹
10
～
150
亿
cfu
活益生菌，例如每1克多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸中包裹
10
～
100
亿
cfu
活益生菌
。5.
根据权利要求1的方法，其中：其所制得的多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸具有2～
10mm
的直径，例如具有3～
8mm
的直径，例如具有3～
7mm
的直径，例如具有4～
7mm
的直径；所述多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)
制备内层物料：先将除益生菌粉以外的内层物料混合均匀，并在搅拌状态下缓缓加热至比该物料熔点高8～
12℃
的温度，搅拌直至物料完全熔化，接着在使物料维持于此温度的条件下添加粉末状的活益生菌，继续搅拌使菌粉均匀混和，得到均质的内层物料，保温待
滴制滴丸；
(2)
制备中层物料：将物料混合均匀，并在搅拌状态下缓缓加热至比该物料熔点高
10
～
15℃
的温度，搅拌直至物料完全熔化，得到均质的中层物料，保温待滴制滴丸；
(3)
制备外层物料：将高分子材料用适量水浸泡溶解，加入增塑料剂使溶解，补加水至全量，得到外层物料，置于比中层物料熔点高
15
～
20℃
的温度处保温待滴制滴丸；
(4)
在多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸设备上使内层物料
、
中层物料和外层物料分别从多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
结构滴头
(
例如使滴头温度高于
60℃)
的内
、
中
、
外多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴入
18
～
20℃
的冷却液
(
例如液体石蜡
)
中冷却形成多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
同心结构的无缝滴丸，然后使所得多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸在
15℃
～
20℃
下鼓风干燥
10
～
12
小时除去外层水分，得到多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸；和
/
或所述多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)
制备内层物料：先将除益生菌粉以外的内层物料混合均匀，并在搅拌状态下缓缓加热至比该物料熔点高8～
12℃
的温度，搅拌直至物料完全熔化，接着在使物料维持于此温度的条件下添加粉末状的活益生菌，继续搅拌使菌粉均匀混和，得到均质的内层物料，保温待滴制滴丸；
(2)
制备中层物料：将物料混合均匀，并在搅拌状态下缓缓加热至比该物料熔点高
10
～
15℃
的温度，搅拌直至物料完全熔化，得到均质的中层物料，保温待滴制滴丸；
(3)
制备外层物料：将高分子材料和海藻酸钠用适量水浸泡溶解，加入增塑料剂使溶解，补加水至全量，得到外层物料，置于比中层物料熔点高
15
～
20℃
的温度处保温待滴制滴丸；
(4)
在多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸设备上使内层物料
、
中层物料和外层物料分别从多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
结构滴头
(
例如使滴头温度高于
60℃)
的内
、
中
、
外多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴入
18
～
20℃
的冷却液
(
例如液体石蜡
)
中冷却形成多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
同心结构的无缝滴丸，然后使所得多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸在
15℃
～
20℃
下鼓风干燥8～
10
小时，接着在室温下使滴丸置于
2M
氯化钙溶液中搅拌
15min
，滤取滴丸，继续在
15℃
～
20℃
下鼓风干燥3～4小时以除去外层水分，得到多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸
。6.
一种多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸，其包括呈同心圆状存在的
(a)
内层
、(b)
中层
、(c)
外层的多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
结构，其中：
(a)
内层为益生菌粉和油性物质构成的均质混合物；
(b)
中层为油性物质；
(c)
外层为由包括高分子材料
、
增塑剂和水形成的胶液经滴制和干燥后形成的胶皮壳
。7.
根据权利要求6的多层
(
例如2～5层例如2～4层例如3层
)
滴丸，其中：所述活益生菌是对肠道有益的活微生物；所述活益生菌选自双歧杆菌属
、
乳杆菌属
、
链球菌属
、
乳球菌属
、
明串球菌属
、
丙酸杆菌属
、
片球菌属
、
葡萄球菌属
、
芽孢杆菌属
、
克鲁维酵母属；所述活益生菌是选自如第一方面所述的双歧杆菌属的活益生菌；
所述活益生菌是选自如第一方面所述的乳杆菌属的活益生菌；所述活益生菌是选自如第一方面所述的链球菌属
、
乳球菌属
、
明串球菌属
、
或丙酸杆菌属的活益生...

【专利技术属性】
技术研发人员：马俊，黄维佳，陈志涛，柯百胜，
申请(专利权)人：深圳万和制药有限公司，
类型：发明
国别省市：