本发明专利技术提供了一用于合成(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸的中间体-化合物c的制备方法，包括将化合物b在醇类溶剂中、并在雷尼镍存在下还原得到化合物c；反应条件为：反应温度为70-90℃，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种；见路线VI；其中化学式中的R1选自苄氧羰酰基或叔丁氧羰基，R2选自C1-C4的烷基。通过本发明专利技术的新化合物b，在后续合成化合物1的方法中避免使用危险试剂钠氢、剧毒试剂二硫化碳、碘甲烷等，原料廉价易得，操作简单，且制备化合物1收率与原专利文献WO02/18369报道的方法相当。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药合成领域，具体涉及。
技术介绍
丙型肝炎病毒（h印atitisCvirus，简称为HCV)引起慢性肝炎并进而发展为肝 硬化和肝细胞癌的主要病原体之一，全世界人群中丙型肝炎病毒感染率在〇. 1%~10%。在 中国HCV的感染率为3. 2%，即大约3800万人口丙型肝炎病毒携带者。近年来，中国丙型 肝炎的诊断率在不断提高以及丙型肝炎新报告病例也持续增加；HCV感染后，病情隐匿，而 50%~80%会转变成慢性肝炎，如不采取合理治疗，其中10%~30%的患者极可能在10~ 20年后发展为肝硬化，而1%~3%会发展为原发性肝癌，从而严重危害患者健康乃至生命。 感染人体免疫缺陷病毒（HIV，或称为AIDS艾滋病毒）和乙型肝炎病毒（HBV)的 患者尚可有核苷类逆转录酶抑制剂进行治疗，而对于HCV，目前仍缺乏有效的预防疫苗，而 近20年的治疗方法主要为干扰素（IFN-a)或聚乙二醇修饰的长效IFN-a与广谱抗病毒 药物利巴韦林的联合使用，该疗法针对基因II型和m型患者疗效较为显著，但仅对40%左 右的I型患者有效，此外皮疹等严重不良反应也影响了其使用。寻找HCV特定靶向抗病毒 治疗药物是抗HCV研究的重要方向，随着以丝氨酸蛋白酶HCVNS3/4A为靶标的抑制剂特拉 匹韦（Telaprevir)与IFN-a和利巴韦林在临床上的联合应用，HCVNS3/4A丝氨酸蛋白酶 抑制剂越来越成为研究热点。 专利W002/18369公开了用于治疗HCV感染的蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶 抑制剂的系列化合物以及合成这些化合物的中间体，其中，（1S，aR，6aS)_八氢环戊二烯并 批咯-1-羧酸pyr;role-ca;rboxylicacid,化 合物1]是合成特拉匹韦以及其类似物的一个关键中间体，该篇专利公开的制备方法存在 多个不足：操作繁琐且在关键制备步骤中使用了危险试剂易爆物钠氢（NaH)、剧毒试剂二 硫化碳及碘甲烷；参考路线II。在路线II中得到的化合物11经过脱去N-苄氧羰基、以及 羧酸酯水解两步反应可制备得到特拉匹韦的关键中间体1。 专利W007/109023中报道了用于制备化合物1的初始原料外消旋-八氢环戊二烯 并吡咯（化合物2)是由生物方法合成，因此制备价格昂贵。 对于（1S，aR，6aS)-八氢环戊二烯并吡咯-1-羧酸（化合物1)，其作为合成 特拉匹韦以及其类似物的一个关键中间体，仍然迫切地希望获得更安全、高产率及低成本 的符合工业化生产的制备方法。 文献J.Org.Chem，Vol. 59, 2773-2778页中提供了外消旋化合物6的制备路线，以 噻唑衍生物9作为起始原料，经过三步反应可制备得到化合物6。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种用于合成（1S，aR，6aS)_八氢环戊二烯并吡咯-1-羧酸 (化合物1)的中间体-化合物c及其制备方法，通过该中间体可以较为容易地合成得到化 合物1，参见路线IV。 化合物a可以参考路线III的方法制备得到化合物d(R2=Et,为化合物6)，通过对 化合物d上N-保护，可以制备得到化合物a，参见路线V。 本专利技术提供了一种制备化合物c的方法，包括将化合物b在醇类溶剂中、并在雷尼 镍存在下还原得到化合物c;反应条件为：反应温度为70-90°C，所述醇类溶剂选自甲醇、乙 醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种；见路线VI;其中化学式中R1选自苄氧羰 酰基或叔丁氧羰基，R2选自C1-C4的烷基。 在上述反应式（路线VI)，化学式中R1优选苄氧羰酰基。 在上述反应式（路线VI)，化学式中R2优选Me、Et或Pr;更优选Et。 在一种优选实施方式中，所述醇类溶剂为叔丁醇。更优选地，溶剂使用的量为Ig 化合物b采用50-IOOmL溶剂，优选90-IOOmL。 在一种优选实施方式中，化合物b/雷尼镍用量的合适质量比为1:100-1:150,优 选 1:120。 在一种优选实施方式中，反应温度为70_90°C，优选为75_80°C。 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，从而得到本专利技术各 较佳的实施方式。 本专利技术的积极进步在于通过一类全新化合物b来合成化合物c,该类化合物c可 以用于制备作为特拉匹韦关键中间体的（is，aR，6aS)_八氢环戊二烯并吡咯-1-羧酸 (lS，3aR，6aS)-〇ctahydrocyclopentapyr;role-ca;rboxylicacid(化合物 1)。利用得 到化合物c在后续合成化合物1的方法中避免使用危险试剂钠氢、剧毒试剂二硫化碳、碘甲 烷等，原料廉价易得，操作简单，且制备化合物1收率与原专利文献W002/18369报道的方法 相当。 术语 除非另有说明，本文中使用到的缩写min是指分钟，h是指小时，MS是指质谱分析， NMR是指核磁图谱分析。 以下通过实施例以进一步阐明本专利技术；应当指出，对于本
的普通技术人 员，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为 本专利技术的保护范围内。【具体实施方式】 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说 明书选择。本专利技术所用试剂和原料均市售获得。 实施例1 四口瓶内加入4g(13.4mm〇l)外消旋-2-(苄氧羰酰基）-4-(羰基）八氢环戊二烯 并批咯-1-羧酸乙酯，I. 36g(14. 7mmol) 1，2-乙二硫酉享，3. 8g(26. 8mmol)三氟化硼乙 醚，40ml二氯甲烷，室温下搅拌30min停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次（40ml*2)， 水洗1次（40ml*l)，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤，旋干，得到目标化合物4g(收率96%); MS(m/z) :407. 12 [M+HrjHNMR(CDCl3. 400MHz)S:1. 1-1.2 (t，3H), 1.65-1. 68 (m，lH), 2.0-2. 21 (m, 2H), 2. 21-2. 34 (m, 2H), 2. 85-2. 852 (m, 1H), 3. 0-3. 05 (m, 1H), 3. 27-3. 276 (m, 4H), 3 ? 5-3. 8 (m, 2H)，4. 0-4. 2 (m, 2H)，5. 0-5.I(m, 2H)，7. 2-7. 4 (m, 5H)。 实施例2 四口瓶内加入7.62g(18.7mmol)化合物12,76.2g(10倍质量分数）雷尼镍，700mL 叔丁醇，通氮气保护，回流反应8h停止反应，抽滤，旋干得到3.Sg目标化合物（收率65%)，MS(m/z) ：317. 16 + 〇 实施例3 四口瓶内加入10. 4g(35mmol)外消旋-2-(叔丁氧基羰基)-4-(羰基)八氢环戊二 烯并批咯-1-羧酸乙酯，3. 5g(38. 5mmol) 1，2-乙二硫醇，10g(70mmol)三氟化硼乙醚， IOOmL二氯甲烷，室温下搅拌30min停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗2遍（100ml*2)，水洗 1遍（100ml*l)，无水硫酸镁干燥有机相，旋干。得到目标化合物9.Ig(收率95%)MS(m/z): 274. 09+ !1HNMR(O)Cl3. 400MHz)S:1. 1本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物c的制备方法，包括将化合物b在醇类溶剂中、并在雷尼镍存在下还原得到化合物c；反应条件为：反应温度为70‑90℃，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种；见路线VI；其中化学式中的R1选自苄氧羰酰基或叔丁氧羰基，R2选自C1‑C4的烷基，
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：薛燕，王哲烽，益兵，王圣利，袁博，韩璐，时惠麟，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。