一种制备Niraparib的合成方法技术

一种制备Niraparib的合成方法，该方法包括起始原料3‑甲基‑2‑硝基苯甲酸经酯化、3位甲基醛化、席夫碱反应、环化、酰胺化、脱BOC、手性拆分得到纯度达到91%以上的光学纯Niraparib。本发明专利技术方法简便，效率高，易于操作，设备要求少，是一种适合工业化生产的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗癌药物的合成，具体涉及制备Niraparib的合成方法。
技术介绍
Niraparib化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。而正常细胞因为还有BRCA存在，没有PARP仍然能修复DNA，只是效果差一些，但能够存活。这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。Niraparib适用于BRCA1/2基因突变的癌症，如卵巢癌和乳腺癌等，由美国生物技术公司Tesaro研发。现已完成一项名为NOVA的III期临床试验，Niraparib展现了极为良好的疗效。在生殖细胞带有BRCA突变的组里，经过Niraparib治疗的患者无进展生存期的中位数长达21个月，比对照组的5.5个月得到了显著延长。目前，现有技术中对于Niraparib的合成方法有关的专利文献包括Preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3S)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2H-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase(PARP)，Preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(ADP-ribose)polymeraseinhibitors等，公开了一条药物化学合成路线并对Niraparib的发现过程进行了详细的论述。该合成路线以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，通过与甲醇在酰氯的条件下酯化得到化合物A，A在过氧苯甲酰与NBS的CCl4溶液中加热回流12小时，溴化得化合物B。B与乙腈及N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液氧化得到化合物C。化合物C与叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中搅拌回流得到化合物D。化合物D与叠氮化钠与DMF混合物反应，环合形成中间体E..化合物E在甲醇溶液中通入NH360℃加热酰化得中间体F.化合物F在乙酸乙酯与二噁烷溶液中加入盐酸，脱去BOC基团得到中间体G，经ChiralpakAS-H正相手性色谱柱拆分得到目标化合物S型构象异构体Niraparib。该合成路线较长，使用ChiralpakAS-H正相手性色谱柱拆分得Niraparib不易实现大规模的工业生产，且反应中使用了叠氮化钠等不稳定且难后处理的原料，限制了工业化安全生产。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的不足，本专利技术的目的是提高一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法,路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，操作简便，易于实现工业化大生产。为了实现上述目的，本专利技术的实现过程如下：一种制备Niraparib的合成方法，其特征在于，其合成路线如下所示：其中化合物(I)为Niraparib；以下具体描述合成步骤：1)中间体(1)的结构如下：合成步骤包括起始原料与甲醇在浓硫酸的催化作用下加热，发生酯化反应形成中间体(1)；2)中间体(2)的结构如下：合成步骤包括：中间体(1)在65％硝酸的酸性条件下，由活性二氧化锰(AMD)选择性将苯甲基氧化为醛基；3)中间体(3)的结构如下：合成步骤包括：中间体(2)与化合物以甲醇做溶剂，加入碳酸氢钠反应形成中间体(3)；4)中间体(4)的结构如下：合成步骤包括：中间体(3)与亚磷酸三乙酯在92℃的条件下加热回流24小时环合形成吲唑环中间体(4)；5)中间体(5)的结构如下合成步骤包括：中间体(4)在甲醇钠、甲酰胺的作用下，甲酯氨化形成酰胺。6)中间体(6)的结构如下合成步骤包括：中间体(5)在二氯甲烷(DCM)中，与三氟乙酸反应脱BOC基；7)拆分Niraparib消旋中间体6得到化合物(I)Niraparib的方法，化合物(I)Niraparib结构为：拆分步骤包括：将Niraparib消旋中间体6溶于有机溶剂中回流溶解，加入N-乙酰基-L-亮氨酸，降温析晶，分离固体结晶，得到Niraparib.N-乙酰基-L-亮氨酸盐,将其溶解于水中，加氢氧化钠溶液碱化，然后再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥即得化合物(I)Niraparib。更进一步详细叙述：1)中间体(1)(3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备)的制备：可以用浓硫酸催化下加热回流反应，或将羧酸生成酰氯再与醇反应，还可以在氯化亚砜的作用下酯化，这里优选用浓硫酸催化加热回流酯化，所述酯化反应的温度为58℃左右；2)在40℃的条件下，将65％的硝酸加入到中间体(1)中，由AMD(活性二氧化锰)催化氧化中间体(1)形成中间体(2)，AMD氧化性能温和，可以选择性的氧化苯甲基为醛基，而对其他官能团不产生影响，实现了一步将甲基氧化为醛基；3)中间体(2)与含BOC基的化合物以甲醇做溶剂，加入NaHCO3反应2小时，即可形成Niraparib中间体(3)，还可以用四乙酰基钛，或四异丙基钛酸酯做溶剂，考虑到溶剂成本和脱去的难易程度，优选甲醇做溶剂；4)将亚磷酸三乙酯加入到中间体(3)中，92℃下加热回流24h即可环合成中间体(4)吲唑环；5)中间体(4)在甲醇钠、甲酰胺的作用下氨解后形成Niraparib中间体(5)中的酰胺结构；6)中间体(5)脱BOC保护基得到中间体(6)；以DCM(二氯甲烷)作溶剂，物质的摩尔比为中间体：DCM：三氟醋酸＝1:5:1，室温搅拌约3小时反应完全，蒸干即得Niraparib消旋中间体(6)；7)Niraparib消旋中间体(6)经化学拆分得化合物(I)Niraparib：将消旋中间体(6)溶于有机溶剂中回流溶解，加入N-乙酰基-L-亮氨酸，降温析晶，分离固体结晶，得到Niraparib.N-乙酰基-L-亮氨酸盐，将其溶解于水中，加氢氧化钠溶液碱化，然后再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥即得化合物(I)Niraparib。所述的消旋中间体(6)拆分步骤所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或其混合物，有机溶剂与中间体(6)的质量比为8～18:1。所述的消旋中间体(6)拆分步骤所述的N-乙酰基-L-亮氨酸与中间体(6)的质量比为0.6～6:1。本专利技术的有益效果是：1)本专利技术采用的起始原料3-甲基-2硝基苯甲酸为有机药物合成领域普遍采用的原料，价格便宜而且容易得到；2)本专利技术合成步骤简单，操作条件易控制；3)本专利技术在各个中间环节中只采用比如：萃取、干燥、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产；4)本专利技术路线新颖，在合成过程中所使用的溶剂和催化剂的性质稳定，易于与产物分离，操作简便，效率高，易于实现工业化大生产。附图说明图1为NiraparibHPLC色谱图。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术进一步叙述，但本专利技术不局限于以下实施例。实施例1Niraparib中间体1的合成Niraparib中间体1的合成分两步进行，第一步(酯化反应)：将3-甲基-2-硝基苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Niraparib的合成方法，其特征在于，其合成路线如下所示：其中化合物(I)为Niraparib。

【技术特征摘要】
1.一种制备Niraparib的合成方法，其特征在于，其合成路线如下所示：其中化合物(I)为Niraparib。2.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的合成方法，其特征在于，中间体1的结构如下：合成步骤包括起始原料与甲醇在浓硫酸的催化作用下加热，发生酯化反应形成中间体(1)。3.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的合成方法，其特征在于，中间体(2)的结构如下：合成步骤包括：中间体(1)在65％硝酸的酸性条件下，由活性二氧化锰(AMD)选择性将苯甲基氧化为醛基。4.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的合成方法，其特征在于，中间体(3)的结构如下：合成步骤包括：中间体(2)与化合物以甲醇做溶剂，加入碳酸氢钠反应形成中间体(3)。5.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的合成方法，其特征在于，中间体4的结构如下：合成步骤包括：中间体3与亚磷酸三乙酯在92℃的条件下加热回流24小时环合形成吲唑环中间体(4)。6.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的合成方法，其特征在于，中间体(5)的结构如下合成步骤包括：中间体4在甲醇钠、甲酰胺的作用下，甲酯氨化形...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁承远，贾敏一，田丹妮，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61