本发明专利技术属于药物合成领域，涉及一种抗癌药2‑[4‑((3S)‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺的制备方法，其是以L‑谷氨酸衍生物为拆分剂，以2‑[4‑(‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺消旋体为原料，在有机溶剂中进行拆分，从而得到拆分成盐产物；对所述拆分成盐产物加酸进行水解，萃取分离拆分剂，调节pH至8‑10，蒸馏，析出产物2‑[4‑((3S)‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺。该方法拆分效率高、产品光学纯度高、成本低，适合大规模生产，可以获得高纯度的产物直接做API使用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，涉及一种抗癌药2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备方法。
技术介绍
尼拉帕布(Niraparib，研发代码MK-4827，CAS:1038915-60-4)是一个PARP抑制剂，由默沙东公司开发，后转让给Tesaro公司。目前处于三期临床阶段，开发适应症为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，其化学名：2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，化学结构如下式(1)所示：卵巢癌是女性易患的癌症。由于早期患者并无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的治疗药物很有限。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段，但经治后，很多患者会在两年内出现病情复发。因此，卵巢癌患者迫切需要新药延长生命。Niraparib是一个PARP抑制剂。PARPs是修复DNA损伤的重要机制之一。如果DNA损伤得不到修复，细胞就有可能死亡，正常细胞和部分肿瘤细胞都会依赖PARP进行DNA损伤修复。有意思的是抑制PARP的活性不太可能杀死健康细胞，因为健康细胞拥有多条修复DNA损伤的办法，PARP只是其中一种。但肿瘤细胞有时候会发生基因突变，破坏其他的DNA修复机制，使得肿瘤细胞对于PARP异常的依赖，这时候抑制PARP就是抓住了肿瘤细胞的命门。因此，以这种机制发挥作用的药物可在靶向癌细胞的同时，绕过健康细胞，避免了常规化疗带来的一些毒副作用。文献JMedChem2009,52(22):7170-85公开了一种niraparib的制备方法，其以3-甲基-2硝基苯甲酸为原料，经过5步反应得到2-(4-(1-(叔丁氧羰基-)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯，经氨解处理后得到相应的吲唑甲酰胺，脱掉保护基后经手性超临界流体液相色谱分离(手性SFC)得到手性目标产物。反应式如下：该反应产物需经手性超临界流体液相色谱分离(手性SFC)，不适合规模化生产，且成本较高。WO2008084261报道了一种niraparib的制备方法：以3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，经过手性拆分制备得到S-异构体，然后与取代的苯甲醛反应得到亚胺，在叠氮化钠存在下构建吲唑环，反应式如下：该反应路线长，S-型3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的利用率很低，同时使用叠氮化钠，安全系数低。而截止到目前，尚未见对消旋体2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺进行化学拆分的报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的化学拆分制备方法，该拆分方法拆分效率高、产品光学纯度高、成本低，适合大规模生产，可以获得高纯度的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺直接做API使用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备方法，其包括以下步骤：(1)以L-谷氨酸衍生物为拆分剂，以2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体为原料，在有机溶剂中进行拆分，从而得到拆分成盐产物；(2)对所述拆分成盐产物加酸进行水解，萃取分离拆分剂，调节pH至8-10，蒸馏，析出产物2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。更详细地，一种2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备方法，其包括以下步骤：(1)将2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体溶于有机溶剂中，滴加溶于乙醇的拆分剂L-谷氨酸衍生物，滴加完毕后，搅拌混合溶液于20-80℃反应2-6小时，析晶，得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物盐复合物；(2)将2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物盐复合物悬浮于有机溶剂/水中加酸进行水解，萃取分离拆分剂，调节pH至8-10，蒸馏，析出产物2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。其中：步骤(1)所述L-谷氨酸衍生物为苯甲酰基-L-谷氨酸、对甲基苯甲酰基-L-谷氨酸、苯磺酰基-L-谷氨酸、对甲基苯磺酰基-L-谷氨酸中的一种或多种；进一步地，步骤(1)所述L-谷氨酸衍生物为苯磺酰基-L-谷氨酸、对甲基苯磺酰基-L-谷氨酸；更进一步地，步骤(1)所述L-谷氨酸衍生物为苯磺酰基-L-谷氨酸。上述所述的L-谷氨酸衍生物是利用L-谷氨酸分别与苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、苯磺酰氯和对甲基苯磺酰氯在碱性条件下反应后制备制得。其中：步骤(1)所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙醚、甲苯、环己烷中的一种或多种；更进一步地，步骤(1)所述有机溶剂为乙酸乙酯。其中：步骤(1)中2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体质量与拆分有机溶剂的体积比为1g：4～40mL，更进一步地优选为1g：8-20mL。其中：步骤(1)中L-谷氨酸衍生物的质量与乙醇的体积比为1g：2～20mL，更进一步地优选为1g：4-12mL。其中：步骤(1)中L-谷氨酸衍生物与2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体的摩尔比例为0.8～1.5:1；优选为1.1～1.2:1；如1.15:1。其中：步骤(1)的反应温度优选为50-60℃。步骤(2)所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸中的一种或多种，优选为盐酸。其中：步骤(2)萃取过程所用的溶剂只要与水不互溶、不参与反应即可，优选地，步骤(2)所用的溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷、乙酸甲酯一种或多种。上述所述步骤(1)所述的析晶过程可以自发产生，或者通过在反应溶液中加入基本上非对映异构体纯的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物盐复合物作为晶种来引发结晶。对于本领域的技术人员来说，基本上非对映异构体纯，应该理解为化合物的非对映体过量为至少95％。为了获得所需纯度的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物盐复合物非对映异构体，可以按照本领域熟练技术人员认为必要的次数进行重结晶步骤或者用本专利技术所述的方法再处理以进一步提高2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物盐复合物的对映体过量值。较佳地，在所述步骤(1)之后、(2)之前，还可以包括如下详细步骤：向2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物盐复合物中加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂，加热至40-50℃溶解后，保温0.5-1.5小时，搅拌冷却析晶，得到ee值更高的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物盐复合物。方便地将一种对映异构体相对于另一种对映异构体的量表示为对映体过量百分数，其简写为“％ee”。对映体过量百分数可以按照下列公式计算：％ee＝[([A]-[B])：([A]+[B])]×100，其中[A]为一种对映体的浓度，而[B]为另一种对映体的浓度。在完全拆分的物质中，以重量计对映体过本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2‑[4‑((3S)‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)以L‑谷氨酸衍生物为拆分剂，以2‑[4‑(‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺消旋体为原料，在有机溶剂中进行拆分，从而得到拆分成盐产物；(2)对所述拆分成盐产物加酸进行水解，萃取分离拆分剂，调节pH至8‑10，蒸馏，析出产物2‑[4‑((3S)‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺。
【技术特征摘要】
1.一种2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)以L-谷氨酸衍生物为拆分剂，以2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体为原料，在有机溶剂中进行拆分，从而得到拆分成盐产物；(2)对所述拆分成盐产物加酸进行水解，萃取分离拆分剂，调节pH至8-10，蒸馏，析出产物2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于进一步包括以下步骤：(1)将2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体溶于有机溶剂中，滴加溶于乙醇的拆分剂L-谷氨酸衍生物，滴加完毕后，搅拌混合溶液于20-80℃反应2-6小时，析晶，得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物盐复合物；(2)将2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-谷氨酸衍生物盐复合物于有机溶剂/水中加酸进行水解，萃取分离拆分剂，调节pH至8-10，蒸馏，析出产物2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于(1)所述L-谷氨酸衍生物为苯甲酰基-L-谷氨酸、对甲基苯甲酰基-L-谷氨酸、苯磺酰基-L-谷氨酸、对甲基苯磺酰基-L-谷氨酸中的一种或多种；L-谷氨酸衍生物与2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体的摩尔比例为0.8～1.5:1。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于(1)所述L-谷氨酸衍生物为苯磺酰...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈令浩，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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