本申请涉及2‑{4‑[(3S)‑哌啶‑3‑基]苯基}‑2H‑吲唑‑7‑羧酰胺的药学可接受的盐。本发明专利技术涉及酰胺取代的吲唑的药学可接受的盐，其为酶聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂，以前称为聚(ADP‑核糖)合酶和聚(ADP‑核糖基)转移酶。本发明专利技术的化合物用作在DNA‑修复途径中具有特异性缺陷的肿瘤中的单一疗法和用作某些DNA‑损伤剂例如抗癌剂和放疗的增强剂。此外，本发明专利技术的化合物用于降低细胞坏死(在中风和心肌梗死中)、向下调节炎症和组织损伤、治疗逆转录病毒感染和保护免受化疗的毒性。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为200980101861.6、国际申请日为2009年1月8日、国际申请号为PCT/GB2009/000041、进入中国国家阶段的日期为2010年7月8日的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及酰胺取代的吲唑的药学可接受的盐，其为酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂，以前称为聚(ADP-核糖)合酶和聚(ADP-核糖基)转移酶。本专利技术的化合物用作在DNA-修复途径中具有特异性缺陷的肿瘤中的单一疗法和用作某些DNA-损伤剂例如抗癌剂和放疗的增强剂。此外，本专利技术的化合物用于降低细胞坏死(在中风和心肌梗死中)、向下调节炎症和组织损伤、治疗逆转录病毒感染和保护免受化疗的毒性。
技术介绍
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)构成含有PARP催化域的18个蛋白质的超家族(Bioessays(2004)26：1148)。这些蛋白质包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、端锚聚合酶-1、端锚聚合酶-2、vaultPARP和TiPARP。创始成员PARP-1的组成为三个主要的域：含有两个锌指的氨基(N)-末端DNA-结合域(DBD)、自身修饰域、和羧基(C)-末端催化域。PARP是将NAD+裂解为烟酰胺和ADP-核糖以在靶蛋白上形成长的和分支ADP-核糖聚合物的核和细胞质酶，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身(Biochem.Biophys.Res.Commun.(1998)245：1-10)。聚(ADP-核糖基)化参与几种生物学过程中，包括DNA修复、基因转录、细胞周期进展、细胞死亡、染色质功能和基因组稳定性。已经证实通过DNA链断裂可以迅速激活PARP-1和PARP-2的催化活性(参见Pharmacological Research(2005)52：25-33)。为了响应DNA损伤，PARP-1与单和双DNA切口结合。在正常的生理条件下，PARP活性最小，但是，当DNA损伤时，产生PARP活性立即激活，最高达500倍。PARP-1和PARP-2作为切口感受器都可以检测DNA链断裂，提供快速信号来停止转录并在损伤部位募集DNA修复所需的酶。由于用于癌症治疗的放疗和许多化疗方法通过诱导DNA损伤起效，因此PARP 抑制剂可以用作用于癌症治疗的化学增敏剂和放射增敏剂。已经报道PARP抑制剂在放射增敏缺氧肿瘤细胞中是有效的(US 5,032,617、US 5,215,738和US 5,041,653)。PARP的绝大多数生物学效应涉及这种聚(ADP-核糖基)化过程，该过程影响靶蛋白的性质和功能；涉及PAR寡聚体，当由聚(ADP-核糖基)化的蛋白质裂解时，PAR寡聚体赋予不同的细胞效应；涉及PARP与核蛋白形成功能复合物的物理缔合；以及涉及其底物NAD+的细胞水平的降低(Nature Review(2005)4：421-440)。除了参与DNA修复，PARP还可用作细胞死亡的中介物。在病理病症例如局部缺血和再灌注损伤中其过度活化会导致细胞间NAD+的大量损耗，这可以导致几种NAD+依赖性代谢途径的损伤并导致细胞死亡(参见Pharmacological Research(2005)52：44-59)。作为PARP活化的结果，NAD+水平显著下降。广泛的PARP活化导致遭受大量DNA损伤的细胞中NAD+的严重损耗。聚(ADP-核糖)的短半衰期导致快速更新率，由于一旦形成聚(ADP-核糖)，其被组成性活性聚(ADP-核糖)糖原水解酶(PARG)快速降解。PARP和PARG形成将大量NAD+转化为ADP-核糖的循环，使NAD+和ATP降至小于正常水平的20％。在局部缺血期间当缺氧已经显著损伤(compromised)细胞能量输出时，这种情况是特别有害的。在再灌注期间随后的自由基生成被假定为组织损伤的主要原因。在局部缺血和再灌注期间，在许多器官中典型的部分ATP下降，会与由于聚(ADP-核糖)更新导致的NAD+损耗相关。因此，预期PARP抑制可以保存细胞能量水平，从而使损伤后局部缺血性组织的存活成为可能。作为PARP抑制剂的化合物因此可以用于治疗由PARP介导的细胞死亡引起的病症，包括神经学病症，例如中风、外伤和帕金森病。已经证实PARP抑制剂可以用于特异性杀伤BRCA-1和BRCA-2缺陷肿瘤(Nature(2005)434：913-916和917-921；和Cancer Biology&Therapy(2005)4：934-936)。已经证实PARP抑制剂可以提高抗癌药物的功效(Pharmacological Research(2005)52：25-33)，所述药物包括铂化合物，例如顺铂和卡铂(Cancer Chemother Pharmacol(1993)33：157-162和Mol Cancer Ther(2003)2：371-382)。已经证实PARP抑制剂可以提高拓扑异构酶I抑制剂例如伊立替康和托泊替康的抗肿瘤活性(Mol Cancer Ther(2003)2： 371-382；和Clin Cancer Res(2000)6：2860-2867)，这在体内模型中已经得以证实(J Natl Cancer Inst(2004)96：56-67)。已经证实PARP抑制剂恢复对替莫唑胺(TMZ)的细胞毒性和抗增殖效应的敏感性(参见Curr Med Chem(2002)9：1285-1301和Med Chem Rev Online(2004)1：144-150)。这在许多体外模型(Br J Cancer(1995)72：849-856；Br J Cancer(1996)74：1030-1036；Mol Pharmacol(1997)52：249-258；Leukemia(1999)13：901-909；Glia(2002)40：44-54；和Clin Cancer Res(2000)6：2860-2867和(2004)10：881-889)和体内模型(Blood(2002)99：2241-2244；Clin Cancer Res(2003)9：5370-5379和J Natl Cancer Inst(2004)96：56-67)中已经得以证实。还已经证实PAPR抑制剂可以防止由选择性N3-腺嘌呤甲基化试剂例如MeOSO2(CH2)-lexitropsin(Me-Lex)诱导的坏死的出现(Pharmacological Research(2005)52：25-33)。已经证实PARP抑制剂可以用作放射增敏剂。已经报道PARP抑制剂可以有效用于放射增敏(缺氧的)肿瘤细胞和有效用于预防肿瘤细胞在放射治疗后从潜在的致死(Br.J.Cancer(1984)49(增刊VI)：34-42；和Int.J.Radiat.Bioi.(1999)75：91-100)和亚致死(Clin.Oncol.(2004)16(1)：29-39)DNA损伤中恢复，大概是通过其防止DNA链断裂再结合的能力和通过影响几种DNA损伤信号途径来进行。还已证实PARP抑制剂可以用于治疗急性和慢性心肌疾病(参见Pharmacological Research(2005)52：34-43)。例如，已经证实单次注射PARP抑制本文档来自技高网...
【技术保护点】
(3S)‑3‑{4‑[7‑(氨基羰基)‑2H‑吲唑‑2‑基]苯基}哌啶4‑甲基苯磺酸盐；(3S)‑3‑{4‑[7‑(氨基羰基)‑2H‑吲唑‑2‑基]苯基}哌啶4‑甲基苯磺酸盐一水合物；及其立体异构体和互变异构体。
【技术特征摘要】
2008.01.08 US 61/...
【专利技术属性】
技术研发人员：JR富利，RD威尔逊，
申请(专利权)人：默沙东有限公司，默沙东公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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