胰高血糖素和GLP-1受体的钉合三唑共激动剂制造技术

本发明专利技术的钉合肽及其药学上可接受的盐是胰高血糖素和GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰高血糖素和GLP
‑
1受体的钉合三唑共激动剂
[0001]对序列表的引用
[0002]本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表，并在此其整体通过引用并入。所述ASCII副本创建于2020年12月3日，名称为24935
‑
WO
‑
PCT
‑
SEQLIST.txt并且大小为31Kb。

技术介绍

[0003]本专利技术涉及胰高血糖素和GLP
‑
1受体的钉合共激动剂肽，以及这些钉合GLP
‑
1受体/GCG受体共激动剂用于治疗代谢紊乱的用途。
[0004]前高血糖素原是一种158个氨基酸的前体多肽，其在不同组织中加工以形成许多不同的高血糖素原衍生的肽，包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)、胰高血糖素样肽
‑
2(GLP
‑
2)和胃泌酸调节素(OXM)，它们参与多种生理功能，包括葡萄糖体内稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长，以及食物摄入的调节。胰高血糖素是一种与前高血糖素原的氨基酸33
‑
61对应的29
‑
氨基酸肽，而GLP
‑
1以37个氨基酸肽的形式产生，其对应于前高血糖素原的72
‑
108位氨基酸。GLP
‑
1(7
‑
36)酰胺或(7
‑
37)酸是GLP
‑
1的生物有效形式，其对GLP
>‑
1受体表现出基本上等同的活性。
[0005]在低血糖症期间，当血糖水平降至正常以下时，胰高血糖素给肝脏发信号以分解糖原和释放葡萄糖，从而造成血糖水平向正常水平升高。低血糖症是胰岛素疗法在具有糖尿病所致的高血糖症(升高的血糖水平)的患者中的常见副作用。因此，胰高血糖素在葡萄糖调节中最公认的作用是抵消胰岛素的作用并维持血糖水平。
[0006]与胰高血糖素相比，GLP
‑
1具有不同的生物活性。它的作用包括刺激胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，和抑制食物摄入。已经证实GLP
‑
1会减轻糖尿病患者中的高血糖症。毒蜥外泌肽
‑
4(Exendin
‑
4，一种来自蜥蜴毒液的肽，其与GLP
‑
1具有约50％氨基酸同一性)会活化GLP
‑
1受体且同样已经被证实会减轻糖尿病患者中的高血糖症。
[0007]还有证据表明GLP
‑
1和毒蜥外泌肽
‑
4可以减少食物摄入和促进重量减轻，所述效果不仅对糖尿病患者而且对遭受肥胖的患者都是有益的。肥胖患者具有较高的糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病和肌肉骨骼疾病的风险。
[0008]胰高血糖素是一种在结构上与GLP
‑
1相关的肽激素，其由于它的通过刺激糖原分解和糖异生来增加血糖的急性能力而为人熟知(Jiang&Zhang,Am.J.Physio.l Endocrinol.Metab.284:E671
–
E678(2003))。较少知道的是以产热、饱腹感、脂解、脂肪酸氧化和生酮作用的增加为特征的胰高血糖素药理学的慢性作用(Habegger等人,Nat.Rev.Endocrinol.6:689
–
697(2010))。数十年以前首次报道了胰高血糖素的重复施用以产生啮齿动物代谢的改善，伴有较低的体重(Salter,Am.J.Clin.Nutr.8:535
–
539(1960))。尽管如此，高血糖症的固有风险，特别是在胰岛素抵抗状态诸如T2DM中，已经使这些观察结果向人研究的转移变得复杂化。
[0009]激素胃泌酸调节素(OXM，胰高血糖素
‑
37)是在肠和中枢神经系统(CNS)中加工的前高血糖素原的翻译后产物，并且响应于食物摄入而从肠中的L
‑
细胞分泌。在1983年发现的OXM已经涉及食物摄入和能量消耗的调节(Jarrouse等人,Endocrinol.115:102
‑
105
(1984))。OXM在大鼠中的中枢或周围施用会造成短期食物摄入的减少，对胃排空具有微小影响(Dakin等人.Endocrinology,142:4244
‑
4250(2001),Dakin等人.Endocrinology,145:2687
‑
2695(2004))。与成对饲养的动物相比，OXM在大鼠中的重复脑室内施用会导致核心温度升高和重量增加的减少，从而提示对卡路里摄入和能量消耗的影响(Dakin等人.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,283:E1173
‑
E1177(2002))。
[0010]在有关的研究中，OXM的外周施用剂量依赖性地抑制禁食诱导的和黑暗期食物摄入，但是不同于GLP
‑
1，对胃排空没有影响。在弓状核(ARC)中，OXM还会降低禁食饥饿素的水平和增加c
‑
fos免疫反应性。OXM的重复7天IP施用会在大鼠中造成体重增加速率和肥胖率的下降(参见Dakin等人.Endocrinology,145:2687
‑
2695(2004))。
[0011]在小鼠中OXM作用的研究已经证实，尽管OXM可以活化胰高血糖素(GCG)和GLP
‑
1受体，但是OXM的厌食作用仅需要GLP
‑
1受体，因为icv OXM会在胰高血糖素受体敲除的小鼠中抑制食物摄入。但是，OXM的厌食作用在GLP
‑
1受体敲除的小鼠中完全不存在。此外，毒蜥外泌肽
‑
4会调节小鼠中的能量消耗，但是OXM不会。因此，当在药理学浓度使用时，OXM似乎是对GLP
‑
1受体的弱激动剂(参见Baggio等人,Gastroenterol.127:546
‑
58(2004))。还发现OXM会在饲喂高脂肪饮食的小鼠中改善葡萄糖不耐受性(Dakin等人,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.294:E142
‑
E147(2008)并独立于GLP
‑
1受体而增加小鼠的原有心率(Sowden等人,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.292:R962
‑
R970(2007)。还已经证实OXM通过Gα有差别地影响GLP
‑
1受体β
‑
抑制蛋白募集和信号传递(Jorgensen等人,J.Pharma.Exp。Therapeut.322:148
‑
154(2007))并且在OXM的周围注射以后有差别地影响下丘脑神经元活化(Choudhri本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种肽，其包含天然人胰高血糖素的氨基酸序列HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT(SEQ ID NO:1)其中1)X2处的L
‑
丝氨酸被α
‑
氨基异丁酸或D
‑
丝氨酸替换；2)X
10
处的酪氨酸被赖氨酸、与脂肪酸缀合的赖氨酸或与脂肪二酸缀合的赖氨酸替换；3)X
16
处的L
‑
丝氨酸被α
‑
氨基异丁酸、丙氨酸、谷氨酸、pra或Acb替换；4)X
18
处的精氨酸被丙氨酸替换；5)X
30
不存在或是在C端与γ
‑
谷氨酸连接的赖氨酸；并且可以包括至多6个另外氨基酸替换，选自1)X
17
处的精氨酸任选地被pra替换；2)X
20
处的谷氨酰胺任选地被Nle(εN3)或pra替换；3)X
21
处的天冬氨酸任选地被Nle(εN3)替换；4)X
24
处的谷氨酰胺任选地被Nle(εN3)、pra或Acb替换；5)X
27
处的甲硫氨酸任选地被亮氨酸、正亮氨酸或L
‑
甲硫氨酸砜替换；6)X
28
处的天冬酰胺任选地被天冬氨酸、Nle(εN3)或pra；前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；并且其中Acb是1
‑
氨基环丁烷
‑1‑
羧酸、Nle(εN3)是6
‑
叠氮基
‑
L
‑
正亮氨酸、Peg3N3Ala是O
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)
‑
L
‑
丝氨酸和pra是(R)
‑2‑
氨基戊
‑4‑
炔酸；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的肽，其包含下式HX2QGTFTSDX
10
SKYLDX
16
X
17
AAX
20
X
21
FVX
24
WLX
27
X
28
TX
30
‑
NH2(SEQ ID NO:29)其中X2是α
‑
氨基异丁酸或D
‑
丝氨酸；X
10
是赖氨酸、与脂肪酸缀合的赖氨酸或与脂肪二酸缀合的赖氨酸替换；X
16
是α
‑
氨基异丁酸、丙氨酸、谷氨酸、pra或Acb；X
17
是精氨酸或pra；X
20
是谷氨酰胺、Nle(εN3)或pra；X
21
是天冬氨酸或Nle(εN3)；X
24
是谷氨酰胺、Nle(εN3)、pra或Acb；X
27
是亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸或L
‑
甲硫氨酸砜；X
28
是天冬氨酸、Nle(εN3)或pra；X
30
不存在或是在C
‑
端与γ
‑
谷氨酸连接的赖氨酸；前提条件是所述肽包含至少一个Nle(εN3)和一个pra或一个Peg3N3Ala和一个pra；其中Nle(εN3)和pra环化形成一个含三唑的环或Peg3N3Ala和pra环化形成一个含三唑的环；并且其中Acb是1
‑
氨基环丁烷
‑1‑
羧酸、Nle(εN3)是6
‑
叠氮基
‑
L
‑
正亮氨酸、Peg3N3Ala是O
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)
‑
L
‑
丝氨酸和pra是(R)
‑2‑
氨基戊
‑4‑
炔酸；并且
其中所述肽任选地包括一个保护基团，如果存在，其连接至所述肽的C
‑
端羧基；或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的肽，其中所述脂肪二酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪二酸，并且在位置10处的所述脂肪酸包含C14、C16、C17、C18、C19或C20脂肪酸；或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求2所述的肽，其中X
10
是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸；或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求2所述的肽，其中X
10
是赖氨酸或通过γ谷氨酸
‑
γ谷氨酸接头与脂肪酸缀合的赖氨酸；或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求2所述的肽，其中X
10
是赖氨酸或通过γ谷氨酸
‑
γ谷氨酸接头与C16脂肪酸缀合的赖氨酸；或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求2所述的肽，其中X
30
不存在；或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1所述的肽，其包含下式HX2QGTFTSDX
10
SKYLDX
16
X
17
AAX
20
X
21
FVX
24
WLX
27
X
28
TX
30
‑
NH2(SEQ ID NO:29)其中X2是α
‑
氨基异丁酸或D
‑
丝氨酸；X
10
是赖氨酸或与脂肪酸缀合的赖氨酸；X
16
是α
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：默沙东有限公司，
类型：发明
国别省市：