【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗肿瘤药物替莫唑胺的高效率的合成方法。
技术介绍
替莫唑胺，化学名为3-甲基-8-氨基羰基-咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-4(3H)-酮，是一种对脑胶质瘤有较好疗效的新型药物；具有生物利用度高，可口服，易于透过血脑屏障，与其他药物比没有叠加毒性，具有较宽的抗肿瘤谱。目前，替莫唑胺是较好的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌药物.替莫唑胺的常规合成方法是从5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐酸盐为原料与亚硝酸钠反应，经重氮化再与异氰酸甲酯(MIC)进行反应制得替莫唑胺(参见J.Med.Chem.，1984，27，196-201 和 Chem.Commun., 1994，1687-1688)。但由于 MIC 毒性较大且反应条件难以控制，不易运输，给生产带来了一定的困难。W02008038031中采用氯化锂、亚硝酸钠合环，避免了毒性试剂异氰酸甲酯的使用，但反应收率仍不高。本专利技术引入新的氧化合环试剂与氯化锂、亚硝酸钠在水溶液中进行反应，提高了反应的产率，增加了反应的可控性，从而即避免了使用甲基异氰酸酯(MIC)又提高了终产物的收率和纯度，达到了适合大规模工业化生产的目的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种环保、收率高、纯化方法简单的便于工业生产的替莫唑胺合成方法.本专利技术方法优选的一个实施方案是不于以下的方案，该方案的普遍形式描述于其后，方案1:
【技术保护点】
一种替莫唑胺及中间体的合成方法，包括以下步骤：a.?5?氨基咪唑?4?甲酰胺?1H?甲酸对硝基苯酯的合成：5?氨基咪唑?4?甲酰胺与对硝基苯基氯甲酸酯，在0℃下，加入三乙胺，以二氯甲烷为溶剂进行反应，得到5?氨基咪唑?4?甲酰胺?1H?甲酸对硝基苯酯在后处理阶段，采用了二氯甲烷和水混合液（二氯甲烷：水?=?5:1?），打浆洗涤方式.b.?5?氨基咪唑?4?甲酰胺?1?氮甲酰胺的合成：加入5?氨基咪唑?4?甲酰胺?1H?甲酸对硝基苯酯，溶剂四氢呋喃，搅拌10分钟后，缓慢的加入甲胺水溶液，温度控制在25℃，反应5小时.将反应液用布氏漏斗抽滤，得到的滤饼用乙醚和丙酮混合液洗涤，打浆洗涤1小时，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，晾干得淡黄色产品.?c.?替莫唑胺的合成：将氯化锂﹑冰醋酸，和水，在常温下，搅拌30分钟.加入5?氨基咪唑?4?甲酰胺?1?氮甲酰胺,在常温下，搅拌30分钟后，控制温度在0℃以下，冷却10分钟后，滴加亚硝酸钠的水溶液,滴定中将温度控制在?10~10℃以内，将反应混合液在0~5℃以内，搅拌一个小时后，加入KI,?然后在常温下反应完毕，将硫代硫酸钠的水溶液，搅拌20分钟后，结束反应.用...
【技术特征摘要】
1.一种替莫唑胺及中间体的合成方法，包括以下步骤: a.5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1H-甲酸对硝基苯酯的合成:5_氨基咪唑-4-甲酰胺与对硝基苯基氯甲酸酯，在0°C下，加入三乙胺，以二氯甲烷为溶剂进行反应，得到5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1H-甲酸对硝基苯酯在后处理阶段，采用了二氯甲烷和水混合液(二氯甲烷:水=5:1 )，打浆洗涤方式.b.5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-氮甲酰胺的合成:加入5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1H-甲酸对硝基苯酯，溶剂四氢呋喃，搅拌10分钟后，缓慢的加入甲胺水溶液，温度控制在25V,反应5小时.将反应液用布氏漏斗抽滤，得到的滤饼用乙醚和丙酮混合液洗涤，打浆洗涤I小时，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，晾干得淡黄色产品.c.替莫唑胺的合成:将氯化锂、冰醋酸，和水，在常温下，搅拌30分钟.加入5-氨基咪唑_4_甲酰胺_卜氮甲酰胺，在常温下，搅拌30分钟后，控制温度在(TC以下，冷却10分钟后，滴加亚...
【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：国药一心制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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