吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物及其作为PDE2抑制剂和/或CYP3A4抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术特别提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐、这种化合物的制备方法、用于制备它们的中间体和包含这种化合物的组合物以及这种化合物在治疗哺乳动物疾病或病症的方法中的应用，所述的疾病或病症选自中枢神经系统疾病、认知障碍、精神分裂症、痴呆和其他障碍。本发明专利技术还提供了式Id的化合物及其药学上可接受的盐，作为CYP3A4选择性抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合物及其作为PDE2抑制剂和/或CYP3A4抑制剂的用途专利
本专利技术一般涉及吡唑并[3，4-d]嘧啶类，其为TOE2的选择性抑制剂。本专利技术还涉及一些吡唑并[3，4-d]嘧啶类，其为CYP3A4的选择性抑制剂(相对于CYP3A5)。本专利技术还涉及制备这种化合物的中间体；包含这种化合物的药物组合物；和这种化合物在治疗本文所述的中枢神经系统(CNS)或其他疾病的方法中的应用。本专利技术还涉及治疗哺乳动物中的神经变性或精神疾病包括精神病、认知受损、精神分裂症、抑郁症、痴呆和其他疾病的方法。专利技术背景磷酸二酯酶类(PDEs)是一类胞内酶，其涉及核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)水解成其相应的核苷酸一磷酸。这些环核苷酸用作几种细胞途径内的第二信使，从而调节中枢神经系统内的大量胞内过程，包括cAMP-和cGMP-依赖性蛋白激酶的活化，所述蛋白激酶产生随后的蛋白质磷酸化，其涉及突触传递、突触可塑性、神经元分化和存活。迄今为止，仅鉴定了 TOE2的单一基因TOE2A ;然而，报道了 TOE2A的多种选择性剪接的同种型包括TOE2A1、PDE2A2和TOE2A3。将TOE2A基于主要氨基酸序列和不同的酶活性鉴定为唯一的家族。在1997年分离了人TOE2A3序列(Rosman等人，Isolationand characterization of human cDNAs encoding a cGMP-stimulated3' , 5' -cyclicnucleotide phosphodiesterase, Gene,191(I):89-95,1997)。抑制TOE2A通过认知性能的多种临床前期模型显示了认知功能增强，其反映出再认记忆、人际关系和工作记忆的改善，而它们在精神分裂症中都是缺陷(Boess等人，Inhibition of phosphodiesterase2increases neuronal cGMP, synaptic plasticityand memory performance, Neuropharmacology, 47 (7):1081-92, 2004)。PDE2A 抑制还改善了在衰老和阿尔茨海默病中的认知缺损(Domek-Lopacinska和Strosznajder, The effectof selective inhibition of cyclic GMP hydrolyzing phosphodiesterases2and5onlearning and memory processes and nitric oxide synthetase activity in brainduring aging, Brain Research,1216:68-77,2008)。 Bayer 已经公布了 BAY60-7550的生化和行为特性，报道了 FOE2抑制在认知障碍中的作用(Brandon等人，PotentialCNS Applications for Phosphodiesterase Enzyme Inhibitors, Annual Reports inMedicinal Chemistry42:4-5,2007) ?该化合物显示对其他F1DE同种型的显著效力并且具有高清除率和有限的脑穿透力。还报道了 roE2抑制剂在焦虑症和抑郁症临床模型中显示效力(Masood等人，Anxiolytic effects of phosphodiesterase-2inhibitors associated with increasedcGMP signaling, JPET331(2):690-699,2009 ；Masood 等人，Reversal of OxidativeStress-1nduced Anxiety by Inhibition of Phosphodiesterase-2in Mice,JPET326(2):369-379,2008 ;Reierson等人，Repeated antidepressant therapy increases cyclic GMPsignaling in rat hippocampus, Neurosc1.Lett.,466(3): 149-53,2009)。在脊髓背侧角和背根神经节中表达的PDE2A蛋白质能够使得PDE2A在神经性和炎症性疼痛处理过程中调节这些区域中的环核苷酸水平(Schmidtko等人，cGMP Producedby NO-Sensitive Guanylyl Cyclase Essentially Contributes to Inflammatory andNeuropathic Pain by Using Targets Different from cGMP-Dependent Protein KinaseI, The Journal of Neuroscience,28(34):8568-8576,2008)。在外周中，已经报道TOE2A在内皮细胞中表达在调节内皮屏障功能中起关键作用。PDE2A在内皮细胞中的表达水平在脓毒症和急性呼吸窘迫综合征条件下增加作为对炎性细胞因子例如TNF- α的应答并且促成内皮屏障功能破坏。已经证实抑制PDE2A逆转脓毒症中的渗透性缺陷并且提高脓毒症和内毒素中毒动物模型中的存活率(Seybold等人，Tumor necrosis factor-{alpha}-dependent expression of phosphodiesterase2:role in endothelial hyperpermeability, Blood, 105:3569-3576, 2005 ;Kayhan 等人,Theadenosine deaminase inhibitor erythro-9-[2-hydroxyl-3-nonyl]-adenine decreasesintestinal permeability 和 protects against experimental sepsis:a prospective,randomized laboratory investigation, Critical Care,12(5):R125,2008)o至少由于上文讨论的原因，所以持续调节(例如抑制/拮抗 )PDE2的新的或改进的活性剂以便研发治疗PDE2-相关病症或疾病或障碍的新的和更有效的药物，例如与精神分裂症相关的人认知缺损、焦虑症、抑郁症、神经性疼痛、炎症性疼痛、脓毒症和内毒素中毒等。在发现新的或改进的调节(例如抑制/拮抗)PDE2的活性剂的过程中，还期望、但不一定需要研发具有改善的化学或生物学特性的活性剂，例如溶解度、生物利用度、药代动力学、药效学和/或毒性。还期望、但不一定需要研发具有较少副作用例如较少心血管副作用的活性剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物、组合物和方法部分涉及这些未得到满足的需求。在药物和其他异生物质中细胞色素P450酶属于最重要的酶。它们包含大家族酶，其中最重要的是1A、2A、2B、2C、2D、2E和3A族。由这些酶催化的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：“?Q1?R5”是Q1aR5、Q1bR5或Q1cR5：R1是氢、(C1?C6)烷基、(C3?C4)烯基、(C3?C4)炔基、?CF3、?CHF2、?CH2F或(C3?C15)环烷基；R2是?NHR3或?N(R3)2；R3各自独立地选自(C1?C6)烷基、(C1?C6)卤代烷基、(C2?C6)烯基、(C2?C6)炔基和(C3?C15)环烷基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R9取代；或当R2是?N(R3)2时，两个所述的R3可以与它们所连接的氮原子一起形成4?至6?元杂环，其任选地包含1个或2个氧代基团(O=)且任选地被1－3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氟、氯、溴、?CN、?CF3、?CHF2、?CH2F、?OH、?O?(C1?C6)烷基、NH2、?NH?(C1?C6)烷基、?N[(C1?C6)烷基]2、(C1?C6)烷基、(C2?C6)烯基、(C2?C6)炔基、?(C=O)?R8、?(C=O)?OR8、?(C=O)?N(R8)2、?O?(C=O)?R8、?OR8、?O?(C=O)?OR8、?SR8、?S(O)R8、?S(O)2R8、?S(O)2N(R8)2、?NH?(C=O)?R8、?NH?(C=O)?OR8、?O?(C=O)?N(R8)2、?NH?(C=O)?N(R8)2、?N[(C1?C6)烷基](C=O)?R8、?N[(C1?C6)烷基](C=O)?OR8、?N[(C1?C6)烷基](C=O)?N(R8)2、(C3?C15)环烷基、(C6?C10)芳基、(C1?C14)杂环基和(C1?C13)杂芳基；其中所述(C3?C15)环烷基和(C1?C14)杂环基各自 可以任选地包含一个双键或三键且可以任选地包含1－2个氧代(O=)基团，并且其中所述(C3?C15)环烷基、(C6?C10)芳基、(C1?C14)杂环基和(C1?C13)杂芳基各自任选地被1－3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氟、氯、溴、?CN、?CF3、?CHF2、?CH2F、?OH、?O?(C1?C6)烷基、?O?(C1?C6)卤代烷基、NH2、?NH?(C1?C6)烷基、?N[(C1?C6)烷基]2、(C1?C6)烷基、(C1?C6)卤代烷基、(C2?C6)烯基和(C2?C6)炔基；R4各自独立地选自氢、卤素、(C1?C6)烷基、(C2?C6)烯基、(C2?C6)炔基、?CF3、?CHF2、?CH2F和(C3?C15)环烷基；R4a是氢、(C1?C6)烷基、(C3?C4)烯基、(C3?C4)炔基、?CF3、?CHF2、?CH2F或(C3?C15)环烷基；R5是R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f或R5g：其中n是0、1、2、3或4；R6选自氢、卤素、(C1?C6)烷基、?CF3、?CHF2、?CH2F、?CF2?(C1?C6)烷基、?SF5、?CN、?(C1?C6)烷基?CN、?NO2、?(C=O)?R8、?(C=O)?OR8、?OR8、?O?(C=O)?N(R8)2、?SR8、?S(O)R8、?S(O)2R8、NH2、?NH?(C1?C6)烷基、?N[(C1?C6)烷基]2、?NH?(C=O)?R8、?NH?(C=O)?OR8，?N[(C1?C6)烷基](C=O)?R8、?N[(C1?C6)烷基](C=O)?OR8、(C2?C6)烯基、(C2?C6)炔基、(C3?C15)环烷基、(C1?C14)杂环基、(C6?C10)芳基和(C1?C13)杂芳基；其中所述(C3?C15)环烷基和(C1?C14)杂环基各自任选地包含一个双键或三键且任选地包含1－2个氧代(O=)基团；R7各自独立地选自卤素、(C1?C6)烷基、(C2?C6)烯基、(C2?C6)炔基、?CN、?CF3、?CHF2、?CH2F、?O?(C1?C6)烷基和(C3?C15)环烷基；或R6和相邻的R7与它们所连接的2个碳原子一起形成5?或6?元杂芳基或5?或6?元杂环，其各自任选地被1－3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氟、氯、溴、?CN、?CF3、?CHF2、?CH2F、?OH、?O?(C1?C6)烷基、?O?(C1?C6)卤代烷基、(C1?C6)烷基和(C1?C6)卤代烷基；或2个相邻的R7与它们所连接的2个碳原子一起形成5?或6?元杂芳基或5?或6?元杂环，其各自任选地被1－3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氟、氯、溴、?CN、?CF3、?CHF2、?CH2F、?OH、?O?(C1?C6)烷基、?O?(C1...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.07 US 61/494,0701.式I的化合物: 2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式Ia的化合物: 3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式Ib的化合物: 4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式Ic的化合物: 5.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是(C1-C6)烷基。6.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。7.权利要求1-6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中:R2 是-N (R3)2 ； R3各自独立地选自(C1-C6)烷基； 或两个所述的R3可以与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，其任选地包含I个或2个氧代基团(0=)且任选地被I 一 3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氟、氣、漠、_CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-0H、-O-(C1-C6) ^SaNH2A-NH-(C1-C6) ^Sa-NII(C1-C6)烧基]2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(C=O)-R8、-(C=O)-OR8、- (C=O)-N(R8) 2、-0-(C=O) -R8、-OR8、-O- (C=O) -OR8、-SR8、-S (O) R8、-S (O) 2R8、-S (O) 2N (R8) 2、-NH- (C=O) -R8、-NH- (C=O) -OR8, -O- (C=O) -N (R8) 2, -NH- (C=O) -N (R8) 2, -N [ (C1-C6)烷基](C=O)-R8、-N [ (C1-C6)烷基](C=O)-OR8、-N[(C1-C6)烷基](C=O)-N(R8)2' (C3-C15)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C14)杂环基和(C1-C13)杂芳基；其中所述(C3-C15)环烷基和(C1-C14)杂环基各自可以任选地包含一个双键或三键且可以任选地包含I 一 2个氧代(0=)基团，并且其中所述(C3-C15)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C14)杂环基和(C1-C13)杂芳基各自任选地被I 一 3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氣、氣、漠、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F> -OH> -O- (C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烧基、NH2、-NH-(C「C6)烷基、-N[ (C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基。8.权利要求1-6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-NHR3;且R3是(C1-C6)烷基。9.权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4各自是氢。10.权利要求1-9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a是(C1-C6)烷基。11.权利要求1-10任一项的化合物或甘I学上可接受的盐，其中R5是R5a: 12.权利要求1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是R5b: 13.权利要求1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是R5c；: 14.权利要求1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是R5d: 15.权利要求1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是R5e: 16.权利要求1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是R5f: 17.权利要求1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是R5g: 18.权利要求1-17任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中: R6 选自氢、卤素、(C「C6)烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-(C1-C6)烷基、-SF5、-CNr(C1-C6)烷基-CN、-NO2, -(C=O) -R8, -(C=O)-OR8、-OR8、-O- (C=O) -N(R8)2, -SR8、-S (O)R8, -S (O)2R8,NH2>-NH- (C1-C6) ^Sa-NII(C1-C6)烷基]2、-NH-(C=O)-R8、-NH-(C=O)-OR8、-N[ (C1-C6)烷基](C=O)-R8、-N[(C1-C6)烷基](C=O)-OR8、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C15)环烷基、(C1-C14)杂环基、(C6-Cltl)芳基和(C1-C13)杂芳基；其中所述(C3-C15)环烷基和(C1-C14)杂环基各自任选地包含一个双键或三键且任选地包含I 一 2个氧代(0=)基团；且 R7各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C6)炔基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-O-(C1-C6)烷基和(C3-C15)环烷基。19.权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢、卤素、-CF3、-CHF2 或-CH2F。20.权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-(C=0)-R8、-(C=0)-OR8、-OR8、-O- (C=O) -N (R8) 2、-SR8、-S (O) R8、-S (O) 2R8、NH2、-NH- (C1-C6)烷基、-N [ (C1-C6)烷基]2>-NH- (C=O) -R8、-NH- (C=O) -OR8、-O- (C=O) -N (R8) 2、-N [ (C1-C6)烷基]-(C=O) -R8 或-N [ (C1-C6)烷基]-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·J·赫拉尔，T·A·查比，J·M·汉姆弗利，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：
国别省市：