蛋白激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及新的激酶抑制剂。已经发现这类化合物是有效的包括PDGFR和VEGFR家族成员的蛋白激酶的抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白激酶抑制剂专利
本专利技术涉及新的激酶抑制剂。具体来说，本专利技术涉及诸如血小板源性生长因子受体(TOGFR)成员的受体酪氨酸激酶的抑制剂，其中的血小板源性生长因子受体包括通常通过由外部配体激活而调节细胞功能的cFMS (CSF-1R)和FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3)。专利技术背景蛋白激酶是真核细胞内的一个大群的细胞内信号传导蛋白和跨膜信号传导蛋白(例如，见 Manning，G.，D.B.Whyte 等(2002)。“The protein kinase complement ofthe human genome。” Science298 (5600): 1912-1934)。这些酶负责将末端(Y)憐酸基团从ATP转移到靶蛋白的特定的氨基酸残基上。靶蛋白的特定氨基酸残基的磷酸化可以调节它们的活性，导致细胞信号和新陈代谢的深刻变化。激酶可以在细胞膜、细胞质基质和诸如细胞核的细胞器中找到，且可调节多种细胞功能，包括新陈代谢、细胞生长和分化、细胞信号传导、免疫反应的调节和细胞凋亡。具有蛋白酪氨酸激酶活性的细胞表面受体被称为受体酪氨酸激酶。该大家族的蛋白包括具有不同生物活性的生长因子受体(例如，JAL Lemmon, M.A.and J.Schlessinger (2010).“Cell signaling by receptor tyrosinekinase。” Celll41 (7):1117-1134)。不同蛋白激酶的异常激活或过度表达与多种疾病和病症的机制相关联，其中的疾病和病症的特征为良性的和恶性的增殖、过量的血管生成以及由免疫系统的不适当的活化导致的疾病。因此，筛选激酶或激酶家族的抑制剂有望用于疾病和病症的治疗，如:癌症、关节炎、骨髓增殖性疾病、心脏肥大、肺部纤维化、肝纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球性肾炎、牛皮癣、狼疮、多发性硬化、黄斑变性、哮喘、反应性滑膜炎等(例如， 见:Chitu, V .and E.R.Stanley (2006).Colony-stimulating factor-lin immunityand inflammation.”Curr Opin Immunol18 (I):39-48;Mitche11-Jordan，S.A.，T.Holopainen等(2008) ,Loss of Bmx nonreceptor tyrosine kinase prevents pressureoverload-1nduced cardiac hypertrophy.” Circ Res103 (12):1359-1362;Uemuraj Y.,H.0hno 等(2008).“The selective M-CSF receptor tyrosine kinase inhibitorKi20227suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis.”J Neuroimmunoll95(1-2):73-80;Cohen, P.(2009).“Targeting protein kinases for the developmentof ant1-1nflammatory drugs.”Curr Opin Cell Biol21 (2):317-324:Menke，J.，W.A.Rabacal 等(2009).“Circulating CSF-1promotes monocyte and macrophagephenotypes that enhance lupus nephritis.，，J Am Soc Nephrol20 (12): 2581-2592: Grimminger，F.，R.T.Schermuly 等(2010).“Targeting non-malignant disorders withtyrosine kinase inhibitors.”Nat Rev Drug Discov9(12):956-970:Hilgendorf，1.，S.Eisele 等(2011).“The oral spleen tyrosine kinase inhibitor fostamatinibattenuates inflammation and atherogenesis in low-density lipoproteinreceptor-deficient mice.”Arterioscler Thromb VascBiol31 (9):1991-1999;Sharma, P.S., R.Sharma 等(2011).^VEGF/VEGFRpathway inhibitors as ant1-angiogenicagents:present and future.，’Curr Cancer Drug Targetsll (5):624-653:Fabbro，D.，S? W.Cowan-Jacob 等(2012).“Targeting cancer with small-molecular-weight kinaseinhibitors.”MethodsMol Biol795:1-34)。可以以调节疾病为目标的激酶的实例包括受体酪氨酸激酶，如血小板源性生长因子受体O3DGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族的成员。受体酪氨酸激酶的I3DGFR家族包括cFMS (CSF-1R)和FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3)，其通常通过由外部配体激活调节细胞功能。 cFMS为跨膜受体激酶，其结合集群刺激因子I(CSF-1)和白介素(IL)-34(IL-34)(例如，见 Chihara, Τ.，S.Suzu 等(2010).“IL_34and M-CSF share the receptor Fmsbut are not identical in biological activity and signal activation.，’CellDeath Differl7 (12):1917-1927),目.其在巨噬细朐、单核细朐和破骨细朐牛物学中起着重要的作用。在涉及慢性的巨噬细胞活化的多种人类疾病中，cFMS-CSF-1通路被上调。通过其在单核细胞的分化中的作用，cFMS的激活在关节炎中起着关键的作用(例如，见Paniagua, R.T.，A.Chang等(2010)。“c-Fms-mediated differentiation and priming ofmonocyte lineage cells play a central role in autoimmune arthritis.”ArthritisRes Therl2 (I): R32)，且已经表明抑制cFMS在关节炎的临床前的模型中有效(例如，见:Conway, J.G.，H.Pink 等(2008).“Effects of the cFMS kinase inhibitor5-(3-methoxy-4-((4-methoxybenzyl)oxy)benzyl)pyrimidine-2, 4-diamine(GW2580)in normal and a本文档来自技高网...

【技术保护点】
式1的化合物：其中m是0至1的整数；n是0至2的整数；R1选自：烷基、杂烷基、碳环基或杂环基；R1还选自芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以进一步由选自以下的基团取代：1)卤素，2)烷氧基，3)氨基，4)?N(H)C(O)O?烷基，5)?N(H)SO2?芳基，6)?N(H)SO2?杂芳基，7)?N(H)CON(H)?芳基，8)和?N(H)CON(H)?杂芳基；R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f独立地选自：氢、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基。R2a和R2b、R2c和R2d或者R2e和R2f能够稠合以形成3元至8元的环烷基或杂环基环系；X选自：CH2、O、S(O)n、NR3；R3选自：氢、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、?C(O)R4、?C(O)OR4、?S(O)2R4、?C(O)NR4R5、?S(O)2NR4R5、?C(S)NR4R5；且R4和R5独立地选自：烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，或者R4和R5能够稠合以形成3元至8元的杂环基环系。FDA0000392526870000011.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.04 US 61/471,3221.式1的化合物: 2.如权利要求1所述的化合物，其中式I选自: 3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自: 4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3选自: 5.选自以下的化合物: 6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自:化合物1、化合物2、化合物18、化合物24、化合物25、化合物31、化合物32、化合物60和化合物61。7.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自:化合物3、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物12、化合物15、化合物26、化合物29、化合物34、化合物37、化合物40、化合物49和化合物51。8.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自:化合物14、化合物16、化合物17、化合物20、化合物21、化合物23、化合物30、化合物33、化合物36、化合物39、化合物41、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物50、化合物55、化合物57、化合物58、化合物59、化合物62、化合物63、化合物64、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物72和化合物73。9.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自:化合物11、化合物13、化合物19、化合物27、化合物28...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦·劳伦特，亚尼克·罗斯，斯蒂芬·莫里斯，詹姆士·杰奎斯，
申请(专利权)人：弗马塞斯有限公司，
类型：
国别省市：