哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类如下通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其作为新型高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）抑制剂在预防和/或治疗与PARP相关疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物学领域，具体涉及一类含一个或多个取代基的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其药物组合物，其制备方法及其作为新型高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）抑制剂在预防和/或治疗与PARP相关疾病中的用途。
技术介绍
1、PARP的结构亚型和生物活性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP]存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化，包括众多的家族成员。其中PARP1是最早发现的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的细胞核酶，后来陆续分离出了PARP2、PARP3、PARP4（VPARP）、PARP5a（tankyrase1）、PARP5b（tankyrase2）、PARP7(TiPARP)和sPARP1等亚型。目前根据PARP1的催化域的结构已确认了18种具有潜在PARP活性的结构亚型,其中PARP1的结构比较完整，包括三个主要的结构域：N端的DNA结合域（DBD），自身修饰域（AMD）和C端的催化域。DBD中含有两个锌指结构和DNA链断裂敏感元件（NLS），通过NLS接收DNA链断裂的信号，锌指结构就能与受损DNA部位结合并进行修复。在PARP家族中，PARP-2与PARP1的同源性程度最高,具有69%的同源性，因此，目前报道的PARP1抑制剂均对PARP2具有相当的活性。2、PARP与疾病在已知的PARP相关的功能中，PARP1占主导地位，具体包括：1)修复DNA和维持基因组稳定性；2)调节转录水平,调控有关蛋白的表达；3）影响复制和分化，参与维持端粒长度；4）调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARP1的活性可抑制PARP1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。虽然PARP具有DNA修复功能，但是当DNA的损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。研究表明PARP1抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出较好的效果。因此，PARP1抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。3、PARP抑制剂Armin等以PARP的底物NAD+为模板进行研究发现PARP1的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD+结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位（NIsite）、磷酸结合部位（PHsite）和腺苷-核糖结合部位（ADsite）。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NIsite相互作用，竞争性抑制NAD+的，因此与烟酰胺的结构具有相似性,如阿斯利康制药公司开发的AZD2281(olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺铂、卡铂、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于II期临床阶段。然而，化合物AZD2281体内作用时间和半衰期较短（<1小时），生物利用率也较低(<15%)，这给进一步研发带来了困难。导致这些缺点的原因很多，分子结构中的环状三级胺是导致代谢不稳定性的主要原因之一。环状三级胺通过氧化酶或P450代谢酶的作用形成氧化产物I或亚胺中间体II（如上图解所示），进而产生一系列的氧化产物，包括N-脱烷基化、环羟基化、α-羰基化、N-氧化和开环等代谢物，从而导致药物分子代谢失活，甚至毒性，如部分环状三级胺会通过亚胺中间体代谢成为MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)或苯环己哌啶（致幻剂）等从而产生中枢神经系统毒性。同时，AZD2281由于对PARP家族成员的选择性较低，尤其是对端粒酶Tankyrase1和Tankyrase2的选择性较低，临床上可能导致安全隐患。因此，本专利技术主要是在综合分析PARP1晶体结构及其与小分子化合物如AZD2281的结合特点的基础上，保留影响活性的关键氢键作用点即酰胺片段，重点对其疏水性作用区进行结构修饰，尤其是通过：1）引入含取代基的哌嗪并三唑环体系，增加三级胺的位阻或对代谢位点进行取代以降低化合物在体内P450细胞色素酶系作用下的氧化代谢能力，从而增加分子体内稳定性以及降低产生毒性代谢物的可能性；2）在哌嗪环上引入一个或多个取代基，增加对端粒酶Tankyrase1和Tankyrase2的选择性，进而提高化合物作为PARP1抑制剂在疾病治疗方面的安全性。因此，我们设计了一类含一个或多个取代基的哌嗪并三唑类化合物，作为新型高选择性PARP1抑制剂用于各种缺血性的疾病、神经退行性疾病和癌症的治疗药物。
技术实现思路
本专利技术一个的目的是提供一类如下通式I表示的含一个或多个取代基的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物。本专利技术的另一目的是提供该类化合物的制备方法。本专利技术的又一目的是提供该类化合物作为新型高选择性PARP1抑制剂在制备预防和/或治疗与PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）相关疾病的药物中的用途，所述与PARP相关疾病包括各种缺血性的疾病（大脑、脐带、心脏、消化管、视网膜等）、神经退行性疾病（帕金森氏症、阿尔茨海默病、肌肉萎缩症等）和癌症（乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和实体瘤等）。本专利技术的另一目的是提供包含治疗有效量的一种或多种哌嗪并三唑类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的药物组合物。本专利技术的再一个目的是提供一种预防和/或治疗与PARP相关疾病的方法。为了实现上述目的，本专利技术提供了如下通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物：其中，A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C8烃基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；X为氢、卤素、羟基或氰基；Y为氢或者取代或未取代的C1-C8烷基，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C6-C10芳基；G为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C1-C6烷基氨基或(C1-C6烷基)2氨基；Z为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C1-C6烷基氨基或(C1-C6烷基)2氨基；并且Y、G和Z不同时为氢；R选自氢或者取代或未取代的C1-C8烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C2-C6烷氧羰基和C6-C10芳基。优选地，在通式I化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如下通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1?C8烃基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4?C8脂族环，取代或未取代的C6?C10芳环，取代或未取代的含有1?3个选自N、O和S原子的4?8元杂环，或者取代或未取代的含有1?3个选自N、O和S原子的5?8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；X为氢、卤素、羟基或氰基；Y为氢或者取代或未取代的C1?C8烷基，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1?C6烷氧基、C2?C6烷羰基、C2?C6烷氧羰基、C2?C6链烯基、C2?C6炔基和C6?C10芳基；G为氢、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、C2?C6烷羰基、C1?C6烷基氨基或(C1?C6烷基)2氨基；Z为氢、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、C2?C6烷羰基、C1?C6烷基氨基或(C1?C6烷基)2氨基；并且Y、G和Z不同时为氢；R选自氢或者取代或未取代的C1?C8烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1?C6烷氧基、C2?C6烷羰基、C2?C6烷氧羰基和C6?C10芳基。FDA00001962876400011.jpg...

【技术特征摘要】
1.一类如下通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C8烃基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；X为氢、卤素、羟基或氰基；Y为氢或者取代或未取代的C1-C8烷基，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6链烯基、和C2-C6炔基；G为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C1-C6烷基氨基或(C1-C6烷基)2氨基；Z为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C1-C6烷基氨基或(C1-C6烷基)2氨基；并且Y、G和Z不同时为氢；R选自氢或者取代或未取代的C1-C8烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C2-C6烷氧羰基和C6芳基。2.根据权利要求1所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，A和B各自独立地为氢，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8链烯基，或者取代或未取代的C2-C8炔基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-7元杂环，或取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；X为氢、卤素、羟基或氰基；Y为氢或者取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4链烯基、和C2-C4炔基；G独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；Z独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；并且Y、G和Z不同时为氢；R选自氢或者取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基和C6-C8芳基。3.根据权利要求2所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C6烷基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环或者取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，缪泽鸿，叶娜，宦霞娟，宋子兰，陈川惠子，陈奕，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：