一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用。如通式Ⅰ所示的取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，本发明专利技术还提供通式Ⅰ化合物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒（HIV）感染药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
—种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种取代吡唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与制药用途，属于医药
。
技术介绍
人免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是艾滋病(AIDS)的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法(HAART)的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶(RT)在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTI)具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。多年以来，嘧啶环体系被证实为一类非常重要的具有类药性质的优势结构，其衍生物具有非常广泛的药理活性，例如作为CDK抑制剂，CB2抑制剂，VEGFR抑制剂，HCV抑制剂等等。同时，嘧啶环在抗HIV药物设计中也发挥着重要作用，尤其是被广泛应用于新型非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs)先导化合物的发现及结构优化中，目前文献报道的NNRTIs中有很多类属于以嘧啶为母环或关键取代基的化合物。嘧啶环可以作为维系药效团活性构象的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求；还可以作为活性取代基或药效团基本元素，通过氢键及作用等与靶点形成紧密的结合力；另外杂环具有较好的体内代谢稳定性及生物相容性·。因此，研发以二芳基嘧啶类(DAPYs)类化合物为先导，进行广泛的结构修饰，对发现高效广谱、生物利用度好的新型抗HIV药物具有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种取代吡唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物，本专利技术还提供该取代吡唑并[l，5_a]嘧啶类衍生物的制备方法和应用。本专利技术的技术方案如下:1、取代吡唑并[l，5-a]嘧啶类衍生物—种取代吡唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种取代吡唑并[1,5?a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，具有通式Ⅰ所示的结构：其中，X为NH、O或S；Y为NH、O或S；R1、R2为苯环上1至3个独立的选自下列的取代基：(C1?4)烷基、(C2?6)链烯基、O?(C1?4)烷基、S?(C1?4)烷基、卤素、H、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2?(C1?4)烷基、C(O)NH2、C(O)OR1、NR2R3；其中R1是H或(C1?4)烷基，以及其中R2和R3各自独立是H或(C1?4)烷基；其中所述取代基是空间相容的。FDA0000412666490000011.jpg

【技术特征摘要】
1.一种取代吡唑并[l，5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构: 2.权利要求1的化合物，其特征在于具有通式IA所示的结构: 3.权利要求1或2的化合物，其特征在于是下述化合物之一: 4-(5-(4-氰基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)_3，5-二甲基苯甲腈(4a)、 4-(5-(4-溴苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)-3，5-二甲基苯甲腈(4b)、 4-(5-(4-氯苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)-3，5-二甲基苯甲腈(4c)、 4-(5-(4-氟苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)-3，5-二甲基苯甲腈(4d)、 4-(5-(4-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)_3，5-二甲基苯甲腈(4e)、 4-(5-(4-甲氧基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)-3，5-二甲基苯甲腈 (4f)、 4-(5-(4-硝基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)_3，5-二甲基苯甲腈(4g)、 4-(7-(2, 4，6-三甲基苯氧基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶_5_氨基)苯甲腈(5a)、N-(4-溴苯基)-7-(2, 4，6-三甲基苯氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-胺(5b)、 N-(4-氯苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_胺(5c)、 N-(4-氟苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_胺(5d)、 7-(2，4，6-三甲基苯氧基)-N-(4-甲基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_胺(5e)、 7-(2，4，6-三甲基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_胺(5f)、 7-(2，4，6-三甲基苯氧基)-N-(4-硝基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_胺(5g)、 4-(7-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_氨基)苯甲腈(6a)、 4-(7-(2，4，6-三氟苯氧基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶_5_氨基)苯甲腈(7a)、 4-(7-(2，6-二甲基苯氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_氨基)苯甲腈(8a)、 4-(7-(3，5-二甲基苯氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_氨基)苯甲腈(9a)。4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，步骤如下: 以5-氨基-1H-吡唑为起始原料，与丙二酸二乙酯经环合反应生成吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7 (4H, 6H) - 二酮，随后用三氯氧磷将其5_、7-位的羰基转化为Cl，然后用R1取代的苯胺、苯酚或苯硫酚首先亲核进攻母环7-位，最后，R2取代的苯胺、苯酚或苯硫酚在催化剂的存在下连接到母环5-位生成目标产物I，合成路线如下: 5.如权利要求2所述的化合物的制备方法，步骤如下: 以5-氨基-1H-吡唑为起始原料，与丙二酸二乙酯经环合反应生成吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7(4H，6H)- 二酮，随后用三氯氧磷将其5_...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，田野，展鹏，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：