HSP90抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(1)化合物和其医药上可接受的盐，其中(a)Z1、Z2和Z3各自独立地为CH或N；(b)Y是S；(c)Xa和Xb是O；(d)Xc是-CH2-；(e)X2是-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基烷基；(f)X4是氢或卤素；且(g)R是R10-NH-R11，其中R10是亚乙基或亚丙基，且R11是具支链烷基。本发明专利技术还涉及包含有效量的式(1)化合物或其医药上可接受的盐的组合物，以及治疗或预防病况(例如过表达Her激酶的癌症)的方法，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(1)化合物或其医药上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HSP90抑制剂相关申请案交叉参考本申请案主张2011年4月5日提出申请的美国临时申请案第61/472,061号的权益和优先权，所述申请案的内容以引用的方式并入本文中。
本申请案涉及抑制热激蛋白90(Hsp90)的化合物。
技术介绍
Hsp90蛋白质家族在哺乳动物细胞中具有四个经识别的成员：Hsp90α和Hsp90β、Grp94和Trap-1。Hsp90α和Hsp90β与诸多其它蛋白质结合存在于胞质溶胶和细胞核中。呈多种形式的Hsp90是最丰富的细胞伴侣蛋白，且已在实验系统中显示为变性的或“解折叠的”蛋白质的ATP依赖性再折叠所需要。因此，已提出其作为对抗应激的细胞防御的一部分。当细胞暴露于热或其它环境应激时，催化解折叠的蛋白质再折叠或降解的路径阻止解折叠的蛋白质聚集。此过程依赖于解折叠的蛋白质以有序方式与多种伴侣蛋白(Hsp60、Hsp90、Hsp70和p23)的结合，从而形成“再折叠体(refoldosome)”且最终从再折叠蛋白质ATP依赖性地释放伴侣蛋白。Hsp90还可在保持突变蛋白的稳定性和功能中起作用。突变p53和v-src的表达似乎比其野生型对应物的表达的需要程度更高。已表明，这是由Hsp90介导的对导致蛋白质解折叠的突变表型的抑制所致。Hsp90还为若干种与细胞对细胞外因素的生长反应有关的重要蛋白质的构象成熟所需要。这些包括类固醇受体以及某些激酶(即，Raf丝氨酸激酶、v-src和Her2)。Hsp90影响这些蛋白质的机制尚未完全了解，但似乎与其在蛋白质再折叠中的作用类似。在孕酮受体的情况下，已显示，Hsp90与受体的结合和从受体的释放以循环方式与其它伴侣蛋白和亲免素的释放一致发生且为类固醇与受体的高亲和力结合所需要。因此，Hsp90甚至可在不存在应激下作为信号传导路径的生理学调节剂。已显示Hsp90在多种肿瘤类型中过表达且随致癌性转化而变化。尚未知其是否在保持转化中起必需作用，但其在此方面具有至少三种功能。癌细胞在低氧、低pH和低营养物浓度的环境中生长。它们还快速地适应辐射和细胞毒性化学治疗剂或经选择变得对辐射和细胞毒性化学治疗剂具有抗性。因此，Hsp90在保持蛋白质在应激下的稳定性中的通常作用对于细胞在这些条件下的存活性可为必需的。第二，癌细胞含有突变的致癌蛋白质。这些中的一些是为经转化表型所需要的功能获得型(gain-of-function)突变。Hsp90可为这些蛋白质的折叠的功能活性构象的保持所需要。第三，由类固醇受体、Raf和其它Hsp90靶标介导的信号传导路径的激活对于许多肿瘤的生长和存活是必需的，因此所述肿瘤很可能也需要功能Hsp90。Hsp90已经识别为治疗剂的可行靶标。Hsp90家族成员在其N端区中具有独特的袋，所述袋对Hsp90来说具有特异性且在从细菌到哺乳动物在内的所有Hsp90中保守，但其不存在于其它分子伴侣蛋白中。此袋的内源性配体未知，但其以低亲和力结合ATP和ADP且具有弱ATP酶活性。已显示，安沙霉素(ansamycin)抗生素格尔德霉素(geldanamycin)(GM)和除莠霉素(herbimycin)(HA)结合此保守袋，且已显示此结合亲和性针对Hsp90家族的所有成员。国际专利公开案第WO98/51702号揭示安沙霉素抗生素的用途，其偶合到靶标部分以提供安沙霉素的靶向递送，从而导致靶标细胞中的蛋白质降解和靶标细胞死亡。国际专利公开案第WO00/61578号涉及具有两个与伴侣蛋白Hsp90相互作用的部分的双功能分子，尤其包括安沙霉素抗生素的同二聚体和异二聚体。这些双功能分子用以促进HER家族酪氨酸激酶的降解和/或抑制且有效地治疗过表达Her激酶的癌症。结合与ATP和安沙霉素抗生素相同的Hsp90结合袋的实例性小分子治疗剂揭示于PCT公开案第WO02/36075号、第WO2006/084030号、第WO2009/042646号、第WO2009/065035号和第WO2011/044394号；美国专利第7,834,181号；和美国专利公开案第2005/0113339号、第2005/0004026号、第2005/0049263号、第2005/0256183号、第2005/0119292号、第2005/0113340号、第2005/0107343号、第2008/0096903号、第2008/0234297号、第2008/0234314号、第2008/0253865号和第2009/0298857号中，所有案件均以引用的方式并入本文中。具体来说，结合相同的Hsp90结合袋的某些小分子治疗剂可由以下一般结构式描述，其中Z1、Z2和Z3选自CH和N：尽管这些化合物可作为Hsp90的抑制剂，但其活性水平变化极大，据报道，所测量的EC50和IC50值大概在微摩尔到毫微摩尔的范围内。
技术实现思路
在本专利技术的一个方面中，描述抑制Hsp90的新颖化合物。一种式(1)化合物，或其医药上可接受的盐，其中：(a)Z1、Z2和Z3各自独立地为CH或N；(b)Y是S；(c)Xa和Xb是O；(d)Xc是-CH2-；(e)X2是-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基烷基；(f)X4是氢或卤素；且(g)R是R10-NH-R11，其中R10是亚乙基或亚丙基，且R11是具支链烷基。所述化合物可借助其作为Hsp90抑制剂的活性用于治疗癌症和神经变性疾病的医药组合物中，且可用于治疗癌症或神经变性疾病的方法中。附图说明具体实施方式本专利技术包括以下各项：(1)式(1)化合物：或其医药上可接受的盐，其中：(a)Z1、Z2和Z3各自独立地为CH或N；(b)Y是S；(c)Xa和Xb是O；(d)X係-CH2-；(e)X2是-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基烷基，或其质子化形式；(f)X4是氢或卤素；且(g)R是R10-NH-R11，其中R10是亚乙基或亚丙基，且R11是具支链烷基。(2)(1)的化合物，其中Z1、Z2和Z3全部为N，如式(2)中所示或其医药上可接受的盐。(3)(1)或(2)的化合物或其医药上可接受的盐，其中R11是新戊基、异丙基或叔丁基。(4)以上(1)到(3)中的一者的化合物或其医药上可接受的盐，其中X2是二甲基胺。(5)一种医药组合物，其包含以上(1)到(5)中的一者中的化合物或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的载剂。(6)一种治疗或预防癌症或神经变性病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的以上(1)到(5)中的一者中的化合物或其医药上可接受的盐。(7)一种以上(1)到(5)中的一者中的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于调配用以治疗或预防癌症或神经变性病症的医药组合物。(8)一种抑制Hsp90的方法，其包含使Hsp90与Hsp90功能抑制量的以上(1)到(5)中的一者中的化合物或其医药上可接受的盐接触。(9)一种以上(1)到(5)中的一者中的化合物或其医药上可接受的盐的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(1)化合物，或其医药上可接受的盐，其中：(a)Z1、Z2和Z3各自独立地为CH或N；(b)Y是S；(c)Xa和Xb是O；(d)Xc是?CH2?；(e)X2是?NR1R2，其中R1和R2各自独立地为H、C1?C6烷基、C2?C6烯基、C2?C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基烷基；(f)X4是氢或卤素；且(g)R是R10?NH?R11，其中R10是亚乙基或亚丙基，且R11是具支链烷基。FDA0000429313140000011.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.05 US 61/472,0611.一种式(1)化合物，或其医药上可接受的盐，其中：(a)Z1、Z2和Z3各自为N；(b)Y是S；(c)Xa和Xb是O；(d)Xc是-CH2-；(e)X2是-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为具有1、3、4、5或6个碳原子的烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；(f)X4是氢或卤素；(g)R是R10-NH-R11，其中R10是亚乙基或亚丙基，且R11是C3-C10具支链烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中X2是二甲基胺。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R11是新戊基。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R11是异丙基。5.根据权利要求1或2所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R11是叔丁基。6.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中Z1、Z2和...

【专利技术属性】
技术研发人员：托尼·塔尔多内，加芙列拉·基奥西斯，
申请(专利权)人：索隆基特林癌症研究协会，
类型：
国别省市：