Hsp90C端抑制剂制造技术

本申请提供Hsp90C端抑制剂和含有所述化合物的医药组合物。本公开书的化合物可用于治疗和/或预防神经退化病症，例如糖尿病性周围神经病变。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Hsp90C端抑制剂 相关申请 本申请作为PCT国际申请于2013年2月8日提交，并且要求2012年2月9日提交 的美国临时申请第61/597, 004号的优先权，所述美国临时申请以引用的方式并入本文中。 关于联邦赞助的研究或研发的声明 本专利技术是在美国国家卫生研究院所资助的基金号CA120458、CA109265、NS054847 和DK073594的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有特定权利。
本专利技术涉及针对感觉神经元葡萄糖毒性具有细胞保护活性的新颖热休克蛋白 90(Hsp90)C端抑制剂。
技术介绍
大约有2千6百万美国人罹患1型或2型糖尿病。虽然使用了胰岛素和口服抗 糖尿病药物帮助维持血糖正常，但是这些个体中的约60-70%仍然发生糖尿病性周围神 经病变（DPN) (Veves，A. ;Backonja，M. ;Malik，R.A.，Painful diabetic neuropathy : Epidemiology, natural history, early diagnosis， and treatment options.Pain Med. 2008,9,660-674)。 至今为止，用于治疗DPN的方法都把目标放在直接受限于高血糖的路径/标 靶（即多元醇和己糖胺路径、晚期糖基化终产物（AGE)、增强的氧化应激、PKC活化）上 (Tomlinson, D. R. ；Gardiner, N. J. , Glucose neurotoxicity.Nat Rev Neurosci2008, 9(1) ,36-45)。 不幸的是，这些标靶/路径对于DPN发展的贡献在个体之间是不同的并且不存在 生化均一性，因此这些方法在管理DPN方面只获得了很少的成功。作为一种替代方法，我们 探索了对分子伴侣蛋白进行药理学调节以促进广泛的细胞保护反应，所述反应可以增强患 者耐受高血糖损害的能力并且改善DPN的症状。 例如热休克蛋白90和70(HSp90、Hsp70)等分子伴侣蛋白对于新生多肽折叠 成其生物活性结构和在细胞应激时出现的经过聚集和变性的蛋白进行再折叠是必不可 少的(Mayer, Μ. P. ；Bukau, B. , Hsp70chaperones ：cellular functions and molecular mechanism. Cell Mol Life Sci2005,62(6),670-84 ；Peterson, L. B. ；Blagg, B.S., To fold or not to fold !modulation and consequences of Hsp90inhibition. Future Med Chem2009，l(2)，267-283)。 引起细胞应激的许多条件也会诱导热休克反应（HSR)，也就是抗氧化基因和伴 侣蛋白例如Hsp70的转录上调。重要的是，Hsp90的小分子抑制足以诱导HSR。KU-32(图 1)是基于新生霉素（novobiocin)的小分子Hsp90C端抑制剂，新生霉素是一种天然存在 的抑制DNA促旋酶的抗微生物剂。在Blagg等人的美国专利第7, 622, 451号和Blagg的 美国专利第7, 960, 353号中公开了 KU-32。虽然DPN的病原学与一种特定的错误折叠或聚 集的蛋白质的积累无关，但是高血糖可以增加氧化应激和氨基酸的氧化修饰（Obrosova， I. G. , Diabetes and the peripheral nerve. Biochim Biophys Acta2009,10,931-940 ; Akude, E. ；Zherebitskaya, E. ；Roy Chowdhury, S. K. ；Girling, K. ;Fernyhough，P.， 4-Hydroxy-2-Nonenal Induces Mitochondrial Dysfunction and Aberrant Axonal Outgrowth in Adult Sensory Neurons that Mimics Features of Diabetic Neuropathy. Neurotox Res2009,1，28-38)，从而妨碍蛋白折叠（Muchowski，P. J. ;Wacker，J. L， Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones. Nat Rev Neurosci2005， 6(l)，ll-22)，减少线粒体蛋白输入（Baseler，W·A·;Dabkowski，E·R·;Williamson，C·L; Croston, T. L. ；Thapa, D. ；Powell, M. J. ；Razunguzwa, T. T. ；Hollander, J. M. , Proteomic alterations of distinct mitochondrial subpopulations in the type Idiabetic heart !contribution of protein import dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol2011，300(2)，R186-200)并且促进线粒体功能失调（Tomlinson 等人，2008 版； Obrosova 等人，2009 版）。 即使在不存在单一的疾病特异性蛋白聚集体的情况下，也已经显示细胞保护 性分子伴侣蛋白的药理学诱导可以改善葡萄糖毒性应激的细胞模型和DPN的动物模 型中的有髓鞘和无髓鞘纤维的功能（Urban，M.J. ;Li，C. ;Yu，C. ;Lu，Y. Arise，J.M.; McIntosh, Μ. P. ；Rajewski, R. A. ；Blagg, B. S. J. ；Dobrowsky, R. T. , Inhibiting Heat Shock Protein90Reverses Sensory Hypoalgesia in Diabetic Mice. ASN Neuro2010,2， e00040D0I :189-199)。 在机械学上，KU-32无法防止神经调节蛋白（neuregulin)诱导从Hsp70. I和70. 3 双重基因敲除小鼠制备的感觉神经元的有髓鞘培养物发生脱髓鞘反应，表明Hsp70对于 KU-32所表现出的神经保护活性是必需的。类似地，用KU-32每周治疗使糖尿病野生型小鼠 的感觉和运动神经功能恢复正常，但是在糖尿病Hsp70基因敲除小鼠中不能逆转DPN的多 项临床指标（Urban等人，2010,见上）。总地来说，这些研究提供生物学和临床基础来支持 调节分子伴侣蛋白可以作为一种治疗DPN的可行方法。 KU-32的一个有利方面在于其在远低于抑制Hsp90的蛋白折叠能力所需的浓度 诱导Η8ρ70(υΑαη等人，2010,见上）。因此，KU-32具有非常宽的治疗窗，其将细胞保护 性质与可能由Hsp90依赖性客户蛋白的降解所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据式I的化合物或药学上可接受的盐：其中R1是氢、羟基、卤基、三氟烷基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、芳烷基、羧基、酰胺基、氨基、烷氧基、卤基、三氟甲基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基或醚；R2是氢、卤基、羟基、三氟甲基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、碳环基、烷基碳环基、烷基杂环基、杂环基或‑R9‑OR10，其中R9是共价键或烷基，并且R10是氢、烷基、C‑酰胺基或酰基；或者R2和R3连同它们所连接的原子一起形成具有5到7个环成员的碳环或具有4到8个环成员的杂环，所述杂环具有至少一个选自氧或氮的杂原子；R3是氢、羟基、卤基、三氟烷基、烷基、烷氧基、硫烷基或‑R11‑O‑R12，其中R11是共价键或烷基，并且R12是烷基、C‑酰胺基或酰基；或者R3和R2连同它们所连接的原子一起形成具有5到7个环成员的碳环或具有4到8个环成员的杂环，所述杂环具有至少一个选自氧或氮的杂原子；R4是氢、羟基、烷基、芳基烷氧基、羧基、‑R13‑O‑R14或‑R13‑R15；并且其中R13是共价键或烷基，并且R14是氢、C‑酰胺基或酰基，并且R15是N‑酰胺基、‑POR16R17‑SO2R18或磺酰胺基，并且其中R16、R17、R18独立地是烷氧基；R5是氢、羟基、烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳烷基；R6是氢、羟基、硫烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或具有4到8个环成员的杂环，所述杂环具有至少一个选自氧或氮的杂原子；R7是氢、羟基、芳基烷氧基、烷基、酰基、羧基或不存在；R8是氢、羟基或芳基烷氧基；R22是氢、羟基、氨基、酰胺基、氰基、烷氧基、卤素、三氟烷基、烷基、烯基、炔基、酯、硝基、羧基、芳烷基、芳基、碳环基、杂环基、三氟甲基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、醚、R25‑OR26或R25‑NR26；其中R25是共价键或烷基，并且R26是氢、烷基、C‑酰胺基或酰基；R23是氢、羟基、氨基、酰胺基、氰基、烷氧基、卤素、三氟烷基、烷基、烯基、炔基、酯、硝基、羧基、芳烷基、芳基、碳环基、杂环基、三氟甲基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、醚、R27‑OR28或R27‑NR28；其中R27是共价键或烷基，并且R28是氢、烷基、C‑酰胺基或酰基；或者R23和R24连同它们所连接的原子一起形成具有5到7个环成员的碳环或具有4到8个成员的杂环，所述杂环具有至少一个选自氧或氮的杂原子；R24是氢、羟基、氨基、酰胺基、氰基、烷氧基、卤素、三氟烷基、烷基、烯基、炔基、酯、硝基、羧基、芳烷基、芳基、碳环基、杂环基、三氟甲基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、醚、R29‑OR30或R29‑NR30；其中R29是共价键或烷基，并且R30是氢、烷基、C‑酰胺基或酰基；或者R24和R23连同它们所连接的原子一起形成具有5到7个环成员的碳环或具有4到8个成员的杂环，所述杂环具有至少一个选自氧或氮的杂原子；X1是‑CHR19‑或‑CR19＝，并且其中R19选自氢、卤基、烷基、烯基或炔基；或者X2连同X1一起形成具有3到7个环成员的碳环；或者其中X1‑X2是‑C≡C‑；X2是‑CHR20‑或＝CR20‑，并且其中R20选自氢、卤基、烷基、烯基或炔基；或者X2连同X1一起形成具有3到7个环成员的碳环；或者其中X1‑X2是‑C≡C‑；X3是O或CH2；X是＝CR21‑或＝N‑，其中R21是氢、卤基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或羟基；R’是H或烷基；R”是烷基、烷氧基、卤代烷基、烷基环烷基或烷基酰胺基烷基；Y是＝CR3‑或＝N‑；Z是CH，或者Z‑Z1是‑C＝C‑；Z1是CH、O、S、N，或者Z‑Z1是‑C＝C‑；以及n是0、1、2或3。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.09 US 61/597,0041. 一种根据式I的化合物或药学上可接受的盐：其中 R1是氧、轻基、齒基、二氣烧基、烧基、稀基、块基、碳环基、杂环基、芳基、芳烧基、竣基、 酰胺基、氨基、烷氧基、齒基、三氟甲基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基或醚； R2是氧、齒基、轻基、二氣甲基、烧氧基、烧基、稀基、块基、碳环基、烧基碳环基、烧基杂 环基、杂环基或-R9-OR'其中R9是共价键或烷基，并且Rltl是氢、烷基、C-酰胺基或酰基；或 者R 2和R3连同它们所连接的原子一起形成具有5到7个环成员的碳环或具有4到8个环 成员的杂环，所述杂环具有至少一个选自氧或氮的杂原子； R3是氢、羟基、卤基、三氟烷基、烷基、烷氧基、硫烷基或-R11-O-R12,其中R n是共价键或 烷基，并且R12是烷基、C-酰胺基或酰基；或者R3和R2连同它们所连接的原子一起形成具有 5到7个环成员的碳环或具有4到8个环成员的杂环，所述杂环具有至少一个选自氧或氮的 杂原子； R4是氢、羟基、烷基、芳基烷氧基、羧基、-R13-O-R14或-R 13-R15;并且其中R13是共价键或 烷基，并且R14是氢、C-酰胺基或酰基，并且R15是N-酰胺基、-POR16R 17-SO2Ri8或磺酰胺基， 并且其中R16、R 17、R18独立地是烷氧基； R5是氢、羟基、烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳烷基； R6是氢、羟基、硫烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基 或具有4到8个环成员的杂环，所述杂环具有至少一个选自氧或氮的杂原子； R7是氢、羟基、芳基烷氧基、烷基、酰基、羧基或不存在； R8是氢、羟基或芳基烷氧基； 是氢*、轻基、氣基、醜胺基、氛基、烧氧基、齒素、二氣烧基、烧基、稀基、块基、醋、硝基、 羧基、芳烷基、芳基、碳环基、杂环基、三氟甲基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、醚、R25-OR26或 R25-NR26 ;其中R25是共价键或烧基，并且R26是氢、烧基、C-酰胺基或酰基； Rd是氢*、轻基、氣基、醜胺基、氛基、烧氧基、齒素、二氣烧基、烧基、稀基、块基、醋、硝基、 羧基、芳烷基、芳基、碳环基、杂环基、三氟甲基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、醚、R27-OR28或 R27-NR28 ;其中R27是共价键或烧基，并且R28是氢、烧基、C-酰胺基或酰基；或者R23和R 24连 同它们所连接的原子一起形成具有5到7个环成员的碳环或具有4到8个成员的杂环，所 述杂环具有至少一个选自氧或氮的杂原子； Rm是氢！、轻基、氣基、醜胺基、氛基、烧氧基、齒素、二氣烧基、烧基、稀基、块基、醋、硝基、 羧基、芳烷基、芳基、碳环基、杂环基、三氟甲基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、醚、R29-OR3tl或 R29-NR3tl ;其中R29是共价键或烷基，并且R3tl是氢、烧基、C-酰胺基或酰基；或者R24和R 23连 同它们所连接的原子一起形成具有5到7个环成员的碳环或具有4到8个成员的杂环，所 述杂环具有至少一个选自氧或氮的杂原子； X1是-CHR19-或-CR19 =，并且其中R19选自氢、卤基、烷基、烯基或炔基；或者X2连同X1 一起形成具有3到7个环成员的碳环；或者其中X1-X2是-C = C-; X2是-CHR2tl-或=CR2°-，并且其中R2tl选自氢、卤基、烷基、烯基或炔基；或者X 2连同X1 一起形成具有3到7个环成员的碳环；或者其中X1-X2是-C = C-; X3 是 0 或 CH2 ; X是=CR21-或=N-，其中R21是氢、卤基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或羟基； R'是H或烷基； R是烧基、烧氧基、齒代烧基、烧基环烧基或烧基醜胺基烧基； Y 是=CR3-或=N-; Z 是 CH，或者 Z-Z1 是-C = C-; Z1 是 CH、0、S、N，或者 Z-Z1 是-C = C-;以及 η 是 0、1、2 或 3。2. 根据权利要求1所述的化合物或盐，其中 X1是-CHR19-，并且R19是氢或烷基；或者X1连同X 2 -起形成具有3到7个环成员的碳 环；以及 X2是-CHR2°-，并且其中R2tl是氢或烷基；或者X2连同X 1 -起形成具有3到7个环成员 的碳环。3. 根据权利要求1所述的化合物或盐，其中 R' 是 H， R 是 CH3, X1是CH2，以及 X2 是 CH2。4. 根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R4和R5独立地是甲基或氢。5. 根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R6选自氢、羟基、甲氧基、硫烷基或烷基。6. 根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R7和R8是羟基。7. 根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式（II): 其中R1是氢！、齒基、轻基、二氣烧基、烧氧基或硫烧基； R2是氢*、齒基、轻基、二氣烧基、烧氧基、硫烧基或烧基，或者R2和R3连同它们所连接的 原子一起形成具有5到7个环成员的碳环或具有4到8个环成员的杂环，所述杂环具有至 少一个选自氧或氮的杂原子； R3是氢*、齒基、轻基、二氣烧基、烧氧基、硫烧基、烧基；或者R3和R2连同它们所连接的原 子一起形成具有5到7个环成员的碳环或具有4到8个环成员的杂环，所述杂环具有至少 一个选自氧或氮的杂原子； X是=CR21-或=N-，其中R21是氢、齒基或二氟甲基；以及 Y 是=CR3-或=N-。8. 根据权利要求7所述的化合物或盐，其中 R1是氢！、齒基、烧氧基或硫烧基； R2是氧、轻基、齒基、二氣烧基、烧氧基或硫烧基； R3是氧、轻基、齒基、二氣烧基、烧氧基或硫烧基； X是=CR21-，其中R21是氢、齒基或二氟甲基；以及 Y 是=CR3-。9. 根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式（III):其中R22、R23和R24中的一个不是H。10. 根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自由以下各项组成的组 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羟基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基） 氧基）_[1，1' _联苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ila); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羟基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilb); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羟基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilc); N- (2- (2，-氯-5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羟基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氢-2H-吡 喃-2-基）氧基）_[1，1'-联苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ild); N- (2- (3，-氯-5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羟基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氢-2H-吡 喃-2-基）氧基-联苯]-2-基）乙基）乙酰胺（lie); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羟基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-(二氟甲基）-[1，1'-联苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ilf); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·S·J·布莱格，B·R·库苏马，T·森德斯特伦，
申请(专利权)人：堪萨斯大学，
类型：发明
国别省市：美国;US