一种一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法，属于医药化工技术领域。所述一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法包括以下步骤：将一水合环磷酰胺精制湿品采用过水气流的真空干燥进行烘干。所述制备方法得到的一水合环磷酰胺不同批次间的质量、粒度和晶癖变化不大，所述制备方法具有干燥效率高、产品质量高的优点，解决了一水合环磷酰胺稳定性差、干燥过程易降解、易转化为无水环磷酰胺从而液化的问题，提高了一水合环磷酰胺干燥工艺的稳定性和产品质量的可控性，适合大规模工业化生产。适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化工
，尤其涉及一种一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法。

技术介绍

[0002]环磷酰胺为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水即液化，在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解。
[0003]环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)是进入人体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用的氮芥类衍生物。抗瘤谱广，是第一个所谓“潜伏化”广谱抗肿瘤药，用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴细胞白血病等。对睾丸肿瘤、头颈部鳞癌、鼻咽癌、横纹肌瘤、骨肉瘤也有一定疗效。目前多与其他抗癌药组成联合化疗药物。
[0004]目前环磷酰胺的合成路线较多，结合国内外相关文献和专利报道，环磷酰胺的制备合成主要路线如下：
[0005](1)路线一：Bourseaux,F.；Arnold,H.,Angew.Chem.1958,70,539.
[0006][0007](2)路线二：环磷酰胺合成新工艺简介.医药工业[J].1975(5),35
‑
36.
[0008][0009](3)路线三：CN109535201
[0010][0011](4)路线四：WO2016156927
[0012][0013]以上环磷酰胺的合成工艺都可以合成得到环磷酰胺，但鉴于环磷酰胺稳定性差，有关物质难以控制，无水物为油状物等特点，其精制和干燥是其产业化的主要壁垒。
[0014]鉴于在干燥过程中，环磷酰胺无水合物和一水合环磷酰胺随着温度和湿度的差异可相互转化，采用常规烘干方法周期长，产生副产物较多。尽管一些研究中公布了一些干燥方法，如CN114437130采用微波的方式提高干燥效率，CN109535201、CN107936061、CN107540711采用低温的冻干技术进行干燥；但高效的，可产业化的环磷酰胺干燥方法开发具有较大的挑战和实际应用价值。

技术实现思路

[0015]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法。所述制备方法具有效率高、能耗低、易于产业化、产品质量高的特点。
[0016]为达到以上目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0017]本专利技术提供了一种一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法，包括以下步骤：
[0018]将一水合环磷酰胺精制湿品采用过水气流的真空干燥进行烘干。
[0019]过水气流使得气流具有一定湿度，在烘干一水合环磷酰胺的过程中，既保证了一水合环磷酰胺表面游离水的去除，又防止了一水合环磷酰胺中水分子的脱除。
[0020]本专利技术优选的，所述过水气流选自过水空气流或过水氮气流。
[0021]上述制备方法中，过水气流的形成过程为氮气或空气通过管道通入纯化水中，另一侧出气口则输出带有湿度的氮气或空气，然后通过管道将带有湿度的氮气或空气通入真空干燥装置，过水氮气流或过水空气流保持真空干燥箱真空度在
‑
0.03
±
0.01MPa即可。
[0022]具体的，本专利技术在进行一水合环磷酰胺真空干燥时，装置的一侧进行抽真空确保真空环境，另一侧进行过水气流的输入，两侧同时进行，从而实现一水合环磷酰胺的烘干且无液化现象的产生。
[0023]本专利技术优选的，所述真空干燥选自真空干燥箱干燥或真空双锥干燥。
[0024]上述制备方法采用在真空干燥箱或真空双锥中抽真空的另一侧输送过水空气流或过水氮气流保证真空干燥环境的湿度，使得烘干后的一水合环磷酰胺产品质量较高。
[0025]这是因为一水合环磷酰胺和无水环磷酰胺在高温和负压情况下易相互转化，从而导致产品液化，采用本专利技术所述的制备方法，避免了一水合环磷酰胺和无水环磷酰胺相互转化的问题，从而无液化现象的产生。
[0026]另外，上述制备方法使得一水合环磷酰胺在烘干过程中，降解杂质无增加，烘干前后有关物质无差异，解决了一水合环磷酰胺稳定性差、易降解的问题。
[0027]本专利技术优选的，所述真空干燥箱干燥或真空双锥干燥的真空度为
‑
0.02～
‑
0.04MPa。
[0028]优选的，所述真空干燥箱干燥、真空双锥干燥的温度为20℃～30℃。
[0029]采用上述制备方法可在0.5～2h内实现一水合环磷酰胺精制湿品的烘干，大幅度缩短了烘干时间，节约了能耗。
[0030]所述烘干后的一水合环磷酰胺的水分优选为6.5
±
0.2％。
[0031]本专利技术优选的，所述一水合环磷酰胺精制湿品的制备方法如下：
[0032]1)环磷酰胺粗品与乙醇混合，得到混合溶液S1；
[0033]2)将混合溶液S1和冰水混合物混合后，进行结晶，离心后得到一水合环磷酰胺精制湿品。
[0034]优选的，所述步骤1)中环磷酰胺粗品与乙醇的比为1Kg：(1～5)L；更优选为1Kg：(1～2)L。在本专利技术的一些具体实施例中，所述环磷酰胺粗品与乙醇的比为1Kg：1L。
[0035]本专利技术优选的，所述步骤1)中混合的温度为室温。
[0036]优选的，所述步骤1)中混合的温度为10℃～30℃；更优选为20℃～30℃。
[0037]在上述一水合环磷酰胺精制湿品的制备方法中，具体为将环磷酰胺粗品和乙醇的混合溶液S1滴加到冰水混合物(0℃纯化水)中，滴加过程保持持续搅拌。
[0038]在本专利技术的一些具体实施例中，将环磷酰胺粗品(2.00kg)溶解于无水乙醇(2L)中得到混合溶液S1，然后将混合溶液S1滴加到冰水混合物(0℃纯化水)中，滴加的时间保持在30～120min，优选为30～60min。
[0039]优选的，所述步骤2)中的冰水混合物和乙醇的体积比为(5～10)：1；更优选为(5～7)：1。在本专利技术的一些具体实施例中，所述冰水混合物和乙醇的体积比优选为5:1。
[0040]优选的，所述步骤2)中的结晶温度选自
‑
5℃～5℃；更优选为0℃～5℃。
[0041]优选的，所述结晶的时间选自1～5h；更优选为1～3h。
[0042]结晶结束后，对混合体系进行离心、洗涤后处理，最后在进行上述的烘干。
[0043]本专利技术对上述离心的方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的离心手段。
[0044]本专利技术对上述洗涤的溶剂也并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的洗涤溶剂。
[0045]在本专利技术中，所述洗涤溶剂优选为0℃的冰水。
[0046]与现有技术相比，本专利技术提供的一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法包括以下步骤：将一水合环磷酰胺精制湿品采用过水气流的真空干燥进行烘干。所述制备方法得到的一水合环磷酰胺不同批次间的质量、粒度和晶癖变化不大，所述制备方法具有干燥效率高、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将一水合环磷酰胺精制湿品采用过水气流的真空干燥进行烘干。2.根据权利要求1所述的一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法，其特征在于，所述过水气流选自过水空气流或过水氮气流。3.根据权利要求1所述的一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法，其特征在于，所述真空干燥选自真空干燥箱干燥或真空双锥干燥。4.根据权利要求3所述的一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法，其特征在于，所述真空干燥箱干燥或真空双锥干燥的真空度为
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0.02～
‑
0.04MPa。5.根据权利要求1或3所述的一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法，其特征在于，所述真空干燥箱干燥、真空双锥干燥的温度为20℃～30℃。6.根据权利要求1所述的一水合环磷酰胺原料烘干的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：李铁军，郭立霞，马淑飞，王淑娟，徐昊，柳大勇，徐东磊，
申请(专利权)人：国药一心制药有限公司，
类型：发明
国别省市：