用作抗结核病化合物的四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1表示选自以下的基团：i)苯基，其任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：Me、OMe、CF3、F、Cl和NMe2；ii)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、环己基或萘基，其中每一个任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：Me、OMe、CF3、F、Cl和NMe2；和iii)苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基或2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基；R2表示CF3、C1-4烷基或CHF2；当R1表示任选取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基或萘基时，R3表示Et；当R1表示任选取代的环己基时，R3表示Et或Me；其它R3表示Et、Me、Br或OMe；涉及含有它们的组合物、它们在治疗中的用途(例如在治疗结核病中的用途)；以及制备这些化合物的方法，以及一些新化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作抗结核病化合物的四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶专利
本专利技术涉及化合物、含有它们的组合物、它们在治疗(例如治疗结核病)中的用途，以及制备所述化合物的方法。专利技术背景用于治疗结核病(TB)的合成药物已经存在达半个世纪之久，但是该疾病的发病率仍在全球范围内继续上升。在2004年，估计每天有24，500人出现了活动性疾病，且每天有接近 5，500 人死于 TB (World Health Organization, Global Tuberculosis Control: Surveillance,Planning, Financing.WHO Report 2006,Geneva,Switzerland, ISBN92-4156314-1)。该疾病代表的威胁对现已感染的上千万人以及每年死亡的两百万人来说仍是痛苦的现实(WHO Report 2007:Global Tuberculosis Control Report)。共同感染 HIV促使发病率上升(Williams, B.G.;Dye, C.Science, 2003，301，1535)并且非洲 31% 的 AIDS 患者的死亡归因于 TB (Corbett, E.L.;ffatt, C.J.; Catherine, J.; Walker, N.;Maher D.; Williams, B.G.; Raviglione, M.C.; Dye, C.Arch.1ntl.Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli,J.; Riley, T.;Kiehn, T.E.; Armstrong, D.Clin.Microbiol.Rev.1995, 8, 180) ? 当与出现结核分枝杆菌的多药耐药菌株结合时，该问题就更加严重。从WHO宣布TB为“全球健康紧急事件”起，已经超过十年(World Health Organization, Global Tuberculosis Control:Surveillance, Planning, Financing.WHO Report2006, Geneva, Switzerland, ISBN92-4156314-1)。结核病治疗和预防的局限性是公认的。目前可用的疫苗BCG是1921年出现的，其不能保护童年期以后的大多数 人。感染活动性疾病的患者目前忍受用异烟肼(INH)、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的组合治疗长达两个月，然后继续服用异烟肼和利福平另外四个月；另外，需要每天服药。当患者完成疗程时，该一线药物治疗在活性、药物敏感的TB中有效。然而，由于多种因素(例如药物价格、副作用、整个治疗必须的长时间以及需要的药物剂量的数量)导致患者顺应性差(Current Medicinal Chemistry, 2008，15，1956-1967)。另外，患者顺应性差推动多药耐药的(MDR) TB菌株出现和传播，这是极大的威胁。多药耐药的TB菌株对至少两种主要的一线TB药物(异烟肼和利福平)耐药；而且极度耐药的(XDR)TB菌株还对六类二线药物的三种或更多种耐药。在一些东欧中亚国家(EECAC)，例如阿塞拜疆，MDR/XDR菌株可以占22%的感染，且感染人群中XDR的死亡率高达100%(Eur.Respir.J.，33，2009，871)。一份近期发表的详细综述讨论了 TB的许多方面，例如发病机制、流行病学、迄今为止的药物发现以及疫苗研发(Nature Medicine, Vol 13 (3)，pages263_312)。可以较不频繁地服用的和表现高度防止耐药紧急情况出现的短疗程的更有效的药物，即有效对抗TB的多药耐药菌株的药物，仍是当务之急。其它问题是当前TB药物与其它疾病治疗(例如HIV或糖尿病)的药物-药物相互作用。因此急需研发新的化学实体用于治疗TB，尤其在于:a)缩短六个月的现有治疗；b)对抗MDR-XDR菌株的活性；c)可能与其它药物共同给药，例如通过靶向新的生化途径。近期合成的先导化合物综述于以下文献中:Ballell, L.;Field, R.A.;Duncan, Κ.;Young, R.J.Antimicrob.AgentsChemother.2005, 49，2153。已经报道了筛选化合物库以对抗结核分枝杆菌菌株H37Rv的结果(Tuberculosis, 2009, 89, 354-363)。专利技术详述本专利技术提供用于治疗结核病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐:本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗结核病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示选自以下的基团：i)苯基，其任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：Me、OMe、CF3、F、Cl和NMe2；ii)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、环己基或萘基，其中每一个任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：Me、OMe、CF3、F、Cl和NMe2；和iii)苯并[1,3]二氧杂环戊烯?5?基：或2,3?二氢苯并[1,4]二氧杂环己二烯?6?基：R2表示CF3、C1?4烷基或CHF2；和当R1表示任选取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基或萘基时，R3表示Et；当R1表示任选取代的环己基时，R3表示Et或Me；其它情况下R3表示Et、Me、Br或OMe。FDA0000436980400000011.jpg,FDA0000436980400000012.jpg,FDA0000436980400000013.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.20 EP 11382119.3;2012.03.02 EP 12382081.31.用于治疗结核病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐: 2.用于治疗的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐: 3.式(IB)化合物或其药学上可接受的盐: 4.根据权利要求1用于治疗结核病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求2用于治疗的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求3的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示苯基，其任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:Me、OMe, CF3> F和或被以下取代基取代的苯基:a)在4_位的一个Cl取代基或b)在3-位和4-位的两个Cl取代基。5.根据权利要求1用于治疗结核病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求2用于治疗的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求3的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示CF3或CV4烷基。6.根据权利要求1用...

【专利技术属性】
技术研发人员：E阿尔瓦雷兹鲁伊斯，L巴莱尔佩吉斯，J卡斯特罗皮切尔，L恩西纳斯，J埃斯奎维亚斯，FJ加莫贝尼托，MC加西亚帕兰卡，MJ雷穆南布兰科，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：
国别省市：