环状氨基酸和环状羟基羧酸衍生物取代的苄脒衍生物和它们用作抗凝剂的用途制造技术

一种选自下述结构式的化合物或者其可药用盐，其呈单一立体异构体或它们的混合物： ＊＊＊ 其中 Ａ是－Ｃ（Ｒ↑［８］）＝或－Ｎ＝； Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］独立地是－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－或－ＯＣＨ↓［２］－； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］各自独立地是氢、卤素、烷基、硝基、－ＯＲ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１２］； Ｒ↑［２］是－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１２］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１２］或－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ↑［９］； Ｒ↑［３］是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、脲基、胍基、－ＯＲ↑［９］、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、－Ｒ↑［１１］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、－ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、－Ｒ↑［１１］－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｒ↑［１１］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、（１，２）－四氢嘧啶基（任意被烷基取代）、（１，２）－咪唑基（任意被烷基取代）或（１，２）－咪唑啉基（任意被烷基取代基）； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］、－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］或－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１２］； Ｒ↑［７］是－Ｎ（Ｒ↑［９］）－（Ｃ（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑［１０］））↓［ｎ］－Ｒ↑［１３］（其中ｎ是０－４）、－Ｏ－（Ｃ（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑［１０］））↓［ｎ］－Ｒ↑［１３］（其中ｎ是０－４）或－Ｎ（Ｒ↑［１４］）Ｒ↑［１５］； Ｒ↑［８］是氢、烷基或卤素； Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自独立地是氢、烷基、芳基（任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及环状氨基酸或环状羟基羧酸衍生物取代的单环N-杂环和它们的可药用盐，它们抑制凝血因子Ⅹa，因此可被用作抗凝剂。还涉及含有这些衍生物或它们的可药用盐的药物组合物以及它们的应用方法。
技术介绍
凝血因子Ⅹa是类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶类酶中的一员。凝血因子Ⅹa和Ⅴa与钙离子和磷脂的一对一的结合形成了凝血酶原酶复合物，后者转化凝血酶原成为凝血酶。凝血酶随后转化纤维蛋白原成为纤维蛋白，后者聚合形成不溶性纤维蛋白。在凝血链中，凝血酶原酶复合物是内源性(表面激活的)和外源性(血管损伤组织因子)途径的集合点(生物化学(Biochemistry),(1991)，第30卷，10363页；和细胞(Cell)(1988)，第53卷，505-518页)。由于组织因子途径抑制剂(TFPI)作用方式的发现，凝血链模型可进一步精确化(Seminarsin Hematology(1992)，第29卷，第159-161页)。TFPI是一种带有三个Kunitz类型区的循环的多区丝氨酸蛋白酶抑制剂，它与凝血因子Ⅴa竞争游离的凝血因子Ⅹa。一旦形成，凝血因子Ⅹa和TFPI的二元复合物就成为凝血因子Ⅶa和组织因子复合物的强抑制剂。凝血因子Ⅹa可被两种不同的复合物激活，这两种复合物是凝血链中“Ⅹa突发(Ⅹa burst)”途径的组织因子-Ⅶa复合物和“持久Ⅹa(sustainedⅩa)”途径的凝血因子Ⅸa-Ⅷa(TENase)复合物。血管损伤后，“Ⅹa突发”途径通过组织因子(TF)被激活。通过“持久Ⅹa”途径，凝血因子Ⅹa的产生增加，则发生凝血链的上调节作用。通过形成凝血因子Ⅹa-TFPI复合物发生凝血链的下调节作用，这不仅去除了凝血因子Ⅹa，还抑制该因子经“Ⅹa突发”途径进一步形成。因此凝血链可通过凝血因子Ⅹa而得到自然的调节。对于阻止凝血，抑制凝血因子Ⅹa与抑制凝血酶相比的主要优点是凝血因子Ⅹa作用集中，而凝血酶具有多重功能。凝血酶不仅催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白、凝血因子Ⅷ转化为ⅧA，凝血因子Ⅴ转化为Ⅴa和凝血因子Ⅺ转化为Ⅺa，还可激活血小板，是一种单核细胞趋化性因子，是淋巴细胞和平滑肌细胞的促细胞分裂剂。当与凝血调节蛋白结合时，凝血酶激活蛋白C，一种体内的抗凝剂及凝血因子Ⅴa和Ⅷa的灭活剂。循环中，在被肝素或其他蛋白聚糖结合的糖胺聚糖催化的反应中，抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)和肝素辅助因子Ⅱ(HCⅡ)使凝血酶快速灭活，但组织中的凝血酶被一种蛋白酶(连接蛋白)灭活。凝血酶通过独特的“连锁配体”凝血酶受体(细胞(Cell)(1991)，第64卷，1057页)实现其多种细胞活化功能，这要求在纤维蛋白原结合和裂解及凝血调节蛋白结合和蛋白C激活中所采用的相同的阴离子结合位点和活性位点。许多不同的体内分子靶竞争结合凝血酶，随后的蛋白溶解作用将产生十分不同的生理结果，这取决于何种类型的细胞、何种受体、调节剂、底物或抑制剂与凝血酶结合。涉及蛋白antistasin和壁虱抗凝肽(TAP)的公开资料证实了凝血因子Ⅹa是一种有效的抗凝剂(血栓形成和止血(Thrombosis and Haemostasis),1992，第67卷，371-376页)；和科学(Science)(1990)，第248卷，593-596页)。凝血因子Ⅹa的活性位点可被基于机理的抑制剂或紧密结合性抑制剂阻断(紧密结合性抑制剂因酶与抑制剂之间缺乏共价联接而不同于基于机理的抑制剂)。已知有两种类型的基于机理的抑制剂，即可逆性和不可逆性抑制剂，它们区别在于酶-抑制剂联接的水解的容易性(血栓形成研究(Thrombosis Res.),1992，第67卷，221-231页；和药理科学趋势(TrendsPharmacol.Sci.),(1987)，第8卷，303-307页)。系列胍基化合物是紧密结合性抑制剂的实例((血栓研究(Thrombosis Res.),(1980)，第19卷，339-349页)。据显示，芳基磺酰基-精氨酸-哌啶-羧酸衍生物(生物化学(Biochem.),(1984)，第23卷，85-90页))以及系列包括芳基脒的化合物(包括3-脒基苯基芳基衍生物)(血栓形成研究(Thrombosis Res.),(1983)，第29卷，635-642页)和二(脒基)苄基环酮(血栓形成研究(Thrombosis Res.),(1980)，第17卷，545-548页)也可作为凝血酶的紧密结合性抑制剂。但是，这些化合物对凝血因子Ⅹa均表现出较差的选择性。相关文献欧洲公开专利申请0540051(Nagahara等)描述了芳族脒衍生物，据称它们通过对凝血因子Ⅹa的可逆性抑制显示出较强的抗凝作用。α,α’-二(脒基-亚苄基)环烷酮和α,α’-二(脒基-苄基)环烷酮的合成记载于Pharmazie(1977),Vol.32,No.3,pp.141-145。其中公开了这些化合物作为丝氨酸蛋白酶抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及抑制人凝血因子Ⅹa的化合物或它们的可药用盐，因此它们可用作治疗以血栓形成活动为特征的疾病的药理活性物质。因此，本专利技术一方面提供选自下述结构式的化合物或者其可药用盐，其呈单一立体异构体或它们的混合物 A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基、硝基、-OR9、-C(O)OR9-、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)C(O)R9、-N(H)S(O)2R12；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(NH)N(H)C(O)OR12、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9；R3是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(O)N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-CH(OH)C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-R11-N(R9)R10、-C(O)OR9、-R11-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R9)R10、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10或-N(R9)S(O)2R12；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)、-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)或-N(R14)R15；R8是氢、烷基或卤素；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．一种选自下述结构式的化合物或者其可药用盐，其呈单一立体异构体或它们的混合物其中A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基、硝基、-OR9、-C(O)OR9-、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)C(O)R9、-N(H)S(O)2R12；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(NH)N(H)C(O)OR12、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9；R3是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(O)N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-CH(OH)C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-R11-N(R9)R10、-C(O)OR9、-R11-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R9)R10、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10或-N(R9)S(O)2R12；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)、-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)或-N(R14)R15；R8是氢、烷基或卤素；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R11是直链或支链亚烷基链；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含3-15个包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；R14和R15与氮原子一起形成含3-15个包括碳原子和1-3另外的选自氮、氧和硫的杂原子在内的环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10；条件是当R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)时，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基或哌啶基；当R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)时，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基、哌啶基或吡咯烷基；并且当R7是-N(R14)R15时，R14和R15与氮原子一起不能是被-C(O)OR9取代的哌嗪基或哌啶基。2．权利要求1的化合物，其选自式(Ⅰ)化合物或者其可药用盐，其呈单一立体异构体或它们的混合物。3．权利要求2的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的3-15个环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。4．权利要求3的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。5．权利要求4的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)；R9和R10各自独立地是氢、烷基或芳烷基；R13是选自环戊基、环己基、环丁基、降冰片烯、降冰片烷和金刚烷基的碳环系，其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0)取代的，还可任意地被羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。6．权利要求5的化合物，其中R1是氢、苄氧基或羟基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。7．权利要求6的化合物，其选自4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,1-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基双环[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,1-二羧基环己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基双环[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。8．权利要求7的化合物，其选自4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基环戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒。9．权利要求3的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的3-15个环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。10．权利要求2的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的3-15个环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。11．权利要求10的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。12．权利要求11的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氢或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氢嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氢；R5和R6各自是卤素；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)；R9和R10各自独立地是氢、烷基或芳烷基；R13是选自环戊基、环己基、环丁基、降冰片烯、降冰片烷和金刚烷基的碳环系，其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0)取代的，还可任意地被羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。13．权利要求12的化合物，其中R1是氢、苄氧基或羟基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。14．权利要求13的化合物，其选自4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环戊-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基环己-4-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1,2-二羧基环戊-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·科查尼，M·M·莫里塞，H·P·恩格，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：