双环芳基甲酰胺及其治疗应用制造技术

通式（ｉ）的化合物及其可药用盐： ＊＊＊ （ｉ） 其中（１）Ｘ是Ｎ并且（ａ）Ｚ是＝ＣＲ↓［１］－ＣＲ↓［２］＝以及Ｙ是Ｎ，（ｂ）Ｚ＝ＣＲ↓［１］－以及Ｙ是Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［４］，或者（ｃ）Ｚ是＝ＣＲ↓［１］－Ｎ＝以及Ｙ是ＣＲ↑［２］，或者（２）Ｘ是ＮＲ↓［４］，Ｚ是－ＣＲ↓［１］＝以及Ｙ是Ｎ； Ｑ是Ｏ或Ｓ； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，各自是ＣＯＲ↓［６］、Ｃ（＝ＮＯＲ↓［６］）Ｒ↓［１３］、烷基－Ｃ（＝ＮＯＲ↓［６］）Ｒ↓［１３］、ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、ＣＯＮ（Ｒ↓［６］）↓［２］、卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［６］、ＣＯ－ｈｅｔ，其中ｈｅｔ是通过环上Ｎ原子相连的杂环（如吗啉或哌啶）并可任意地被一个或多个Ｒ↓［１４］取代，或者 ＊＊＊ Ｒ↓［３］是ＯＨ、硫烷基，或者Ｃ↓［１－６］烷氧基或环烷氧基，它们各自可任意地被一个或多个卤原子取代； Ｒ↓［４］是Ｈ或烷基； Ｒ↓［５］是芳基或杂芳基，它们各自可任意地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、任意被卤素取代的烷基、羟基、任意被卤素取代的烷氧基、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、ＣＯＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］、ＣＯＲ↓［１０］、ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］、ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］和ＣＮ； Ｒ↓［６］各自独立地是Ｈ或选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基的基团，这些基团可在任何位置被Ｒ↓［７］取代； Ｒ↓［７］是烷基、羟基、ＯＲ↓［１０］、ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、ＣＮ、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、ＣＯＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］或ＣＯＲ↓［１０］； Ｒ↓［８］是Ｈ、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或杂环磺酰基；Ｒ↓［９］是Ｈ、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基；或者ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］是任意被Ｒ↓［１４］取代的杂环（如吗啉或哌啶）； Ｒ↓［１０］是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基； Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］相同或不同，各自是Ｈ或Ｒ↓［１０］； Ｒ↓［１３］是任意被一个或多个Ｒ↓［７］取代的Ｒ↓［１０］； Ｒ↓［１４］是烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且 Ｒ↓［１５］是烷基，Ｖ是Ｏ或Ｓ，以及ｎ是２－４。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的杂环化合物及其可药用盐，它们的产生方法和制剂以及作为药物的应用。
技术介绍
欧洲药物化学杂志(Eur.J.Med.Chem.),(1994)29:75记载了具有抗凝集活性的2-噻吩基苯并噁唑。EP-A-0116938和药物化学杂志(J.Med.Chem.),(1978)30,62描述了作为脂肪分解抑制剂、用于治疗局部缺血性心脏病和血甘油三酯过多的杂芳氧基甲酰胺。WO-A-9406783和WO-A-9406782描述了具有杀昆虫、杀线虫、杀螨和杀真菌活性的杂芳基磺酰胺类化合物。WO-A-9604251记载了作为缓激肽抑制剂的杂芳基化合物的芳氧基衍生物。在WO-A-9408962中记载了作为纤维蛋白原拮抗剂的杂芳基化合物。EP-A-0498722描述了杂芳基化合物的酰胺衍生物。在EP-A-0456067中公开了作为动物行为促进剂的喹喔啉类。WO-A-9422839描述了作为多巴胺拮抗剂的苯并咪唑类化合物。DE-A-4237617公开了作为抗寄生虫药物的咪唑类化合物。磷酸二酯酶(PDE)和肿瘤坏死因子(TNF)、它们的作用方式和作为抑制剂的治疗用途记载于WO-A-9720833和PCT/GB97/01361中，这些文献均引入本文以供参考。这两篇文献还公开了具有作为PDE和TNF抑制剂用途的羧酰胺类化合物。专利技术概述本专利技术涉及下面的式(ⅰ)化合物通过抑制肿瘤坏死因子和/或通过抑制磷酸二酯酶Ⅳ治疗疾病，例如与介导细胞活动的蛋白有关的疾病的药物用途。依据本专利技术，新化合物是式(ⅰ)化合物及其可药用盐 其中(1)X是N并且(a)Z是=CR1-CR2=以及Y是N，(b)Z=CR1-以及Y是O、S或NR4，或者(c)Z是=CR1-N=以及Y是CR2，或者(2)X是NR4，Z是-CR1=以及Y是N；Q是O或S；R1和R2相同或不同，各自是COR6、C(=NOR6)R13、烷基-C(=NOR6)R13、NR8R9、CON(R6)2、卤素、CF3、CN、CO2H、CO2R10、R6、CO-het，其中het是通过环上N原子相连的杂环(如吗啉或哌啶)并可任意地被一个或多个R14取代，或者 R3是OH、硫烷基，或者C1-6烷氧基或环烷氧基，它们各自可任意地被一个或多个卤原子取代；R4是H或烷基；R5是芳基或杂芳基，它们各自可任意地被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、任意被卤素取代的烷基、羟基、任意被卤素取代的烷氧基、CO2H、CO2R10、CONR11R12、COR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR8R9和CN；R6各自独立地是H或选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基的基团，这些基团可在任何位置被R7取代；R7是烷基、羟基、OR10、NR8R9、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或COR10；R8是H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或杂环磺酰基；R9是H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基；或者NR8R9是任意被R14取代的杂环(如吗啉或哌啶)；R10是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基；R11和R12相同或不同，各自是H或R10；R13是任意被一个或多个R7取代的R10；R14是烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且R15是烷基，V是O或S，以及n是2-4。本专利技术的化合物具有双环的芳核。依据X、Y和Z的定义，它们是(1a)喹喔啉，(1b)苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑，(1c)喹唑啉或(2)苯并咪唑类(由1b化合物经不同取代的产物)。优选的化合物是从属权利要求中限定的化合物。专利技术描述适宜的可药用盐是可药用的碱盐和可药用的酸加成盐。带有酸基的某些式(ⅰ)化合物形成碱盐。适宜的可药用碱盐包括金属盐，如碱金属盐，例如钠盐；或者如用乙二胺得到的有机胺盐。带有氨基的某些式(ⅰ)化合物形成酸加成盐。适宜的酸加成盐包括可药用的无机盐，如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐以及可药用有机酸加成盐，如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。式(ⅰ)化合物的可药用盐可采用常规方法制备。本领域专业技术人员会认识到，某些式(ⅰ)化合物可以一种以上的互变异构形式存在。因此，本专利技术涉及到所有的互变异构形式。显然，本专利技术的化合物可包含一个或多个不对称取代的碳原子。式(ⅰ)化合物中的一个或多个不对称中心的存在可导致立体异构体，故在各种情况下，应理解本专利技术涉及所有这些立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体和它们的包括外消旋混合物的混合物。本文采用的术语烷基当单独使用或作为另一个基团的一部分使用时，包括含至多6个原子的直链或支链烷基。烷氧基表示烷基-O-基，其中的烷基如前所述。环烷基包括约3-10个碳原子的非芳香单环或多环系。环烷基可任意地是部分不饱和的。环烷氧基是指环烷基-O-基，其中环烷基如上所定义。芳基是指含约6-10个碳原子的芳香单环或多环碳环。芳烷基是指芳基-烷基-，其中的芳基和烷基如本文所定义。杂芳烷基是指杂芳基-烷基，杂环烷基是指杂环-烷基。烷基羰基是指烷基-CO-，其中的烷基如前所述。芳基羰基是指芳基-CO-，其中的芳基如前所述。杂芳基羰基是指杂芳基-CO-，杂环羰基是指杂环-CO-。芳基磺酰基是指芳基-SO2-，其中的芳基如前所述。杂芳基磺酰基是指杂芳基-SO2-，杂环磺酰基是指杂环-SO2-。烷氧羰基是指烷氧基-CO-，其中的烷氧基如前所述。烷基磺酰基是指烷基-SO2-，其中的烷基如前所述。杂环是指约5-约10元的单环或多环系(它可以是饱和的或部分不饱和的)，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是选自氮、氧或硫的原子。杂芳基是指约5-约10元的芳香单环或多环烃环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是选自氮、氧或硫的原子；如果合适，N原子可以是N-氧化物形式的。杂环是指约5-约10元的饱和或部分饱和的单环或多环烃环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是选自氮、氧或硫的原子。卤素是指氟、氯、溴或碘。“TNF介导的疾病或症状”是指任何其中通过TNF本身的产生或TNF引起另一种细胞因子的释放，例如但不限于IL-1或IL-6,TNF从而起作用的疾病症状。其中例如IL-1是一种应答TNF而作用增强和分泌增加的主要成分的病症被认为是通过TNF介导的病症。由于TNF-β(还称为淋巴细胞毒素)与TNF-α(还称为恶液质素)有着相近的结构同源性，还由于它们都引发类似的生物反应并与相同的细胞受体结合，TNF-α和TNF-β又都被本专利技术的化合物抑制，因此除非另外说明，本文将这些统称为“TNF”。本专利技术涉及一种在有需要的哺乳动物中介导或抑制PDEⅣ的酶活性或催化活性的方法和在有需要的哺乳动物中抑制TNF产生的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的式(ⅰ)化合物或其可药用盐。PDE Ⅳ抑制剂用于治疗各种变态反应和炎症疾病，包括哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性呼吸道疾病、慢性肺部炎症、变应性皮炎、变应性湿疹、荨麻疹、变态反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式(ⅰ)的化合物及其可药用盐其中(1)X是N并且(a)Z是=CR1-CR2=以及Y是N,(b)Z=CR1-以及Y是O、S或NR4，或者(c)Z是=CR1-N=以及Y是CR2，或者(2)X是NR4，Z是-CR1=以及Y是N；Q是O或S；R1和R2相同或不同，各自是COR6、C(=NOR6)R13、烷基-C(=NOR6)R13、NR8R9、CON(R6)2、卤素、CF3、CN、CO2H、CO2R10、R6、CO-het，其中het是通过环上N原子相连的杂环(如吗啉或哌啶)并可任意地被一个或多个R14取代，或者R3是OH、硫烷基，或者C1-6烷氧基或环烷氧基，它们各自可任意地被一个或多个卤原子取代；R4是H或烷基；R5是芳基或杂芳基，它们各自可任意地被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、任意被卤素取代的烷基、羟基、任意被卤素取代的烷氧基、CO2H、CO2R10、CONR11R12、COR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR8R9和CN；R6各自独立地是H或选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基的基团，这些基团可在任何位置被R7取代；R7是烷基、羟基、OR10、NR8R9、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或COR10；R8是H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或杂环磺酰基；R9是H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基；或者NR8R9是任意被R14取代的杂环(如吗啉或哌啶)；R10是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基；R11和R12相同或不同，各自是H或R10；R13是任意被一个或多个R7取代的R10；R14是烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且R15是烷基，V是O或S，以及n是2-4。2.权利要求1的化合物，其中R3是甲氧基。3.权利要求1或2的化合物，其中R4是H。4.前述任一权利要求的化合物，其中R5是任意被取代的4-吡啶基或任意被取代的4-吡啶基-N-氧化物。5.前述任一权利要求的化合物，其中X是N。6.前述任一权利要求的化合物，其中R1和R2独立地是COR6、C(=NOR6)R13、CF3、CN、R6或所述的环形基团。7.前述任一权利要求的化合物，其中R1和R2相同或不同，各自是COR6、C(=NOR6)R13、烷基-C(=NOR6)R13、NR8R9、CON(R13)2、卤素、CF3、CN、CO2H、CO2R10或R6；R3是OH、硫烷基，或者任意被取代的烷氧基；R5是芳基或杂芳基，它们各自可任意地被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、CO2H、CO2R10、CONR11R12、COR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR8R9和CN；R7不是烷基；并且R8和R9彼此独立。8.权利要求7的化合物，其中Q是O；R1和R2相同或不同，各自是COR13、C(=NOR10)R13、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或R6；R3是可任意地被一个或多个卤原子取代的C1-6烷氧基；R6是H或选自烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基的基团，这些基团可在任意位置被R7取代；R10是烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳烷基、杂芳烷基或杂环烷基；并且R11和R12相同或不同，各自是H或R10。9.权利要求1的化合物，它是8-甲氧基喹喔啉-5-[N-(2,6-二氯吡啶-4-基)]甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·J·戴克，J·G·蒙塔那，
申请(专利权)人：达尔文发现有限公司，
类型：发明
国别省市：