4,5-二氢-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物制造技术

＊＊＊ 用通式（见右式），通式中：Ａｒ表示取代或未取代的芳基；Ｒ↑［１］表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基。表示的４，５－二氢－［１Ｈ］－苯并［ｇ］吲唑－３－羧酸衍生物或者它的盐，具有优异的恩多塞林受体拮抗作用，作为高血压症、心绞痛、心机梗塞、脑梗塞、脑血管萎缩、肾病、肝功能障碍、动脉硬化症、ＰＴＣＡ后的再狭窄等疾病的预防药物或者治疗药物是有效的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于新型的4，5-二氢-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物。进一步详细地说是关于用通式(I) 表示的4，5-二氢-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其盐。通式中Ar表示取代或未取代的芳基；R1表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基。
技术介绍
恩多塞林(エンドセリン)是1988年从猪血管内皮细胞培养上清液中分离出的由21个氨基酸残基组成的血管收缩性肽类，通过用恩多塞林转换酶转换恩多塞林前体物质而产生。已知恩多塞林可在肺、肠、肾、胰、脾、心脏、眼、胎盘、中枢神经系统的细胞等广泛地产生，但在这些细胞之外的，支气管上皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞等许多的细胞也能产生。已知恩多塞林有3种异构体肽类(恩多塞林-1、恩多塞林-2以及恩多塞林-3)，具有暂时性的血管扩张作用和由它引起的持续性的血管收缩作用。另外恩多塞林作为心血管系统以外的作用，具有呼吸道、肠道、子宫平滑肌的收缩，细胞增殖、促进醛固酮分泌等复杂地作用；但一般认为这些作用是通过2种类的恩多塞林受体(恩多塞林A受体以及恩多塞林B受体)进行的。因为一般认为这个恩多塞林的过量分泌与各种疾病，例如高血压症、缺血性心脏疾病、脑缺血、肾病、肝功能障碍、动脉硬化症、经皮经管冠状动脉形成术(PTCA)后的再狭窄等有关，所以具有恩多塞林受体拮抗作用的化合物，期待他们作为由于恩多塞林的过量分泌所引起的疾病的治疗药物的效果。至今为止作为具有恩多塞林拮抗作用的非肽类化合物来说，例如已知有波生坦(参照EP-A-510526)、SB-209670(参照WO93/8799说明书)，但这些的化合物并不能代表全部物质。另外，作为4，5-二氢-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物来说，已知的有在1位用取代苯基取代的某些种类的4，5-二氢-1-苯基-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸(参照J.Heterocyclic Chem.，13，545(1976))，但在该文献中，关于恩多塞林拮抗作用的内容完全未被记载，也没有暗示此方面的作用。这次，4，5-二氢-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的7-位用5-嘧啶甲氧基取代，并且1-位用取代苯甲基取代的化合物显示出优异的恩多塞林受体拮抗作用，发现其中有几个化合物同时还具有优异的磷酸二酯酶III抑制作用。于是，本专利技术是提供用上述通式(I)表示的4，5-二氢-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者它的盐。专利技术概述在本说明书中称为「低级」的词语，其意义是取代基或者化合物的碳原子数目在6个以下，优选1～4个。作为「低级烷基」来说，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基等。另外作为「环烷基」来说，可以举出例如环丙基、环戊基、环己基等的碳原子数3～8个的环烷基；作为「芳基」来说，可以举出例如苯基、萘基、蒽基等的碳原子数6～14个的芳基，其中优选苯基或萘基。所谓「杂环基」是指含有1～4个从N、S及O中选择出的杂原子，并且有一个环是4～8元环的、单环或者多环的杂环基团；对于在该基团中的杂环，可以是饱和的基团，也可以是不饱和的基团(例如芳香族)，并且在单环的杂环中单环的烃基可以是缩合的基团。作为该杂环基团的环的具体例子来说，可以举出例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并噻唑基、吡咯烷基、哌啶基等。其中作为优选的「杂环基」来说，是含有1～4个从N、S及O中选择出的杂原子，并且有一个环是5或6元环的单环或者二环的不饱和的杂环基团，特别优选含有1或2个氮原子的5或6元的单环芳香族杂环基团。在上述通式(I)中，对于能够用Ar表示的「取代或未取代的芳基」中的取代基的数目，一般可以是0个或者1～5个，优选1～3个。作为取代基的种类，可以举出优选低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、低级烷硫基、低级亚烷二氧基、卤原子、羟基、硝基、氨基等。在此，作为「低级烷氧基」，可以举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异戊氧基等；作为「低级烷硫基」，可以举出例如甲硫基、乙硫基、异丙硫基等；作为「低级亚烷二氧基」，可以举出例如亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚丙二氧基等。这些基团优选与构成芳基环的2个相邻的碳原子进行结合。另外作为「卤素取代的低级烷氧基」，可以举出例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等；作为「低级烷氧基取代的低级烷氧基」，可以举出例如甲氧甲氧基、2-甲氧乙氧基等；作为「羧基取代的低级烷氧基」，可以举出例如羧甲氧基、2-羧基乙氧基等。另一方面，卤原子包含氟、氯、溴原子等。在上述通式(I)中，对于能够用R1表示的「取代或未取代的烷基」中的取代基的数目，一般可以是0个或者1～2个，优选1个。作为取代基的种类，可以举出优选低级烷氧基、羟基、苯氧基等。另外对于能够用R1表示的「取代或未取代的芳基」中的取代基的数目，一般可以是0个或者1～5个，优选1～3个。作为取代基的种类，可以举出优选低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、芳烷氧基、低级亚烷二氧基、卤原子、苯基等。另外，对于能够用R1表示的「取代或未取代的环烷基」中的取代基的数目，一般可以是0个或者1～2个，优选1个。作为取代基的种类，可以举出例如低级烷基、低级烷氧基等。进一步说，对于能够用R1表示的「取代或未取代的杂环基」中的取代基的数目，一般可以是0个或者1～3个，优选1或者2个。作为取代基的种类，可以举出优选例如低级烷基、低级烷氧基、卤原子、硝基等。在此，作为上述「羟基取代的低级烷基」，可以举出例如羟甲基、2-羟基乙基等；作为「苯氧基取代的低级烷基」，可以举出例如苯氧甲基、2-苯氧乙基等；作为「卤素取代的低级烷基」，可以举出例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。作为「芳烷氧基」，包含例如苄氧基、苯乙基氧基等的芳基低级烷氧基。在本专利技术中特别优选的一组化合物，是Ar表示用1个低级烷氧基取代的苯基时的通式(I)的化合物。另外，特别优选的其他组的化合物，是R1表示含有1或2个低级烷基或者氮原子的6元单环芳香族杂环基团时的通式(I)的化合物。本专利技术的通式(I)的化合物，可以形成盐，作为它的盐的例子，可以举出例如钠盐、钾盐、锂盐等的碱金属盐；钙盐、镁盐等的碱土金属盐；铝盐等的其他金属盐；同二乙基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐等的脂肪族或者脂环式胺成的盐；同吡咯烷盐、哌啶盐、吗啉盐、吡啶盐、甲基吡啶盐等的杂环胺成的盐、铵盐等。其中优选在制剂学上能够容许的盐。根据本专利技术，上述通式(I)的化合物可以通过下述方法得到将用通式(II) (通式中，R2表示低级烷基)表示的化合物，同用通式(III) (通式中，Ar以及R1与前述的意义相同)表示的肼衍生物、它的水合物或者它的盐进行反应，得到用通式(IV) (通式中，Ar、R1以及R2与前述的意义相同)表示的4，5-二氢-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸低级烷基酯衍生物，将其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用通式（Ⅰ）＊＊＊ （Ⅰ）表示的４，５－二氢－［１Ｈ］－苯并［ｇ］吲唑－３－羧酸衍生物或者其盐，通式中：Ａｒ表示取代或未取代的芳基；Ｒ↑［１］表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、 或者取代或未取代的杂环基。

【技术特征摘要】
JP 1997-7-10 199128/971.一种用通式(I)表示的4，5-二氢-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其盐，通式中Ar表示取代或未取代的芳基；R1表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基。2.权利要求第1项记载的4，5-二氢-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其盐，其中Ar表示从低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、低级烷硫基、低级亚烷二氧基、卤原子、羟基、硝基以及氨基中选择的可以用1～3个取代基来取代的苯基或者萘基。3.权利要求第1项记载的4，5-二氢-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其盐，其中Ar表示用1个低级烷氧基取代的苯基。4.权利要求第1项记载的4，5-二氢-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其盐，其中R1表示氢原子，低级烷基，羟基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷基，苯氧基取代的低级烷基，由低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、芳烷氧基、低级亚烷二氧基、卤原子以及苯基中选择的可以用1～3个取代基取代的苯基，萘基，环烷基，或者由低级烷基、低级烷氧基、卤原子以及硝基中选择的可以用1或2个取代基取代的杂环基。5.权利要求第4项记载的4，5-二氢-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其盐，其中杂环基表示含有1～4个从N、S及O中选择的杂原子，并且有一个环是5或6元...

【专利技术属性】
技术研发人员：东洋，山下春雄，庆野胜幸，太田修治，斋藤教久，佐藤秀一郎，滨嵜秀久，铃木桂，杉本昭子，
申请(专利权)人：东洋，
类型：发明
国别省市：JP[日本]