氮杂环醚衍生物及其作为烟碱乙酰胆碱受体调节剂的应用制造技术

本发明专利技术公开了通式（Ⅰ）所示的化合物、其任何对映异构体或其混合物，或其可药用盐；其中：ｍ是１、２或３；ｎ是１、２或３；Ｒ表示氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；和Ｒ＃＋［１］表示单环５至６元杂环基，它可以被取代基取代一次或多次并且所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ＃－［３］、ＯＣＦ＃－［３］、ＣＮ、氨基、硝基、－ＣＯＯＲ＃＋［３］、－ＣＯＮＲ＃＋［２］Ｒ＃＋［３］、－ＮＨ－ＣＯ＃－［２］Ｒ＃＋［２］、ＮＨＣＯ－Ｒ＃＋［２］、－ＯＣＯ－ＮＲ＃＋［２］Ｒ＃＋［３］；其中Ｒ＃＋［２］和Ｒ＃＋［３］独立地表示氢或烷基；芳基，它被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ＃－［３］、ＯＣＦ＃－［３］、ＣＮ、氨基和硝基任选地取代一次或多次；－Ｘ－烷基－Ｙ－烷基，其中Ｘ和Ｙ独立地表示Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ－烷基或Ｓｅ；并且所述烷基被烷氧基或硫代烷氧基任选地取代；－Ｘ－（烷基）。－芳基－，其中ｏ是０或１并且Ｘ表示Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ－烷基或Ｓｅ；被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ＃－［３］、ＯＣＦ＃－［３］、ＣＮ、氨基和硝基任选地取代一次或多次；－Ｘ－（烷基）。－５元或６元杂环单环基，其中ｏ是０或１并且Ｘ表示Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ－烷基或Ｓｅ；被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ＃－［３］、ＯＣＦ＃－［３］、ＣＮ、氨基和硝基任选地取代一次或多次；单环５至６元的杂环基，它被烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ＃－［３］、ＯＣＦ＃－［３］、ＣＮ、氨基和硝基任选地取代一次或多次；或Ｒ＃＋［１］表示双环杂环基，该基团由稠合到苯环的５至６元单环杂环基而构成，并且可以被取代基取代一次或多次，所述取代基选自：烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基－烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ＃－［３］、ＯＣＦ＃－［３］、ＣＮ、氨基、硝基、被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ＃－［３］、ＯＣＦ＃－［３］、ＣＮ、氨基和硝基任选取代一次或多次的芳基；和５至６元单环杂环基，它被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ＃－［３］、（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的作为烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体的吡啶醚类衍生物。本专利技术的化合物可以有效治疗中枢神经系统的胆碱能系统所参与的病症或机能紊乱或疾病、疼痛、炎症、平滑肌收缩所致疾病，并且在化学品滥用的戒断中起协助作用。
技术介绍
内源性胆碱能神经递质-乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱ACh受体和烟碱ACh受体发挥其生物学作用。由于人们业已确定毒蕈碱ACh受体在对记忆和识别力极其重要的脑区内在含量上比烟碱ACh受体占优势，所以在开发用于治疗记忆相关性疾病的药物时，许多研究将目标集中在合成毒蕈碱ACh受体调节剂。但是近年来，人们开始对研制烟碱ACh受体调节剂感兴趣。数种疾病均是与胆碱能系统变性有关，即阿耳茨海默氏类型的老年性痴呆、血管性痴呆以及与酒精中毒直接有关的器质性脑损伤病所致的认知力损害。事实上，若干种CNS疾病归因于胆碱能缺失、多巴胺能缺失、肾上腺素能缺失或5-羟色胺能缺失。阿耳茨海默氏症的特征在于深度丧失了记忆力和识别机能，这归因于严重缺失胆碱能神经元，即缺失释放乙酰胆碱的神经元。另外还观察到，烟碱ACh受体数量的减少与阿耳茨海默氏病的进程有关。人们确信，大脑皮层中的神经元由于缺乏烟碱ACh受体的刺激随着阿耳茨海默氏病的恶化而死亡。所以可以预见到，利用烟碱ACh受体调节剂治疗阿耳茨海默氏病不但可以改善患者的记忆力，而且还具有维持上述神经元存活的作用。吸烟实际上似乎可以保护个体抵抗神经变性，可作用于这些受体的化合物很有可能具有普遍神经保护作用。然而，胆碱能系统的变性不只局限在患有阿耳茨海默氏病的个体中，在健康的老年人和大鼠中同样可以发现。因此可以认为，胆碱能系统参与且部分引起老年动物和人体中观察到的记忆障碍起部分作用。所以，烟碱受体调节剂可有效治疗阿耳茨海默氏病、丧失记忆力、记忆机能障碍、AIDS-痴呆、老年性痴呆和神经变性性疾病。帕金森氏病似乎包括多巴胺能神经元变性。现已发现该疾病的一个症状是失去与多巴胺能神经元有关的烟碱受体，同时多巴胺释放过程可能也受到干扰。由于烟碱缓释给药可以增加受体的存在数量，所以烟碱受体调节剂的给药将缓解帕金森氏病的症状。其他归因于缺失多巴胺能系统的病症或机能紊乱或疾病是药瘾、抑郁症、肥胖和发作性睡眠病。图雷特氏综合征是一种神经精神性疾病，其症状涉及神经病学领域和行为学领域。尽管该病的病理生理学仍不很清楚，但可以肯定的是，神经递质机能障碍参与该病，烟碱应有益于该疾病的治疗(Devor等人，《柳叶刀》8670卷，第1046页，1989)。精神分裂症是一种严重的精神性疾病。现采用精神抑制性化合物来治疗该疾病，此类化合物的作用是在多巴胺能系统中相互作用。据称烟碱能够有效地治疗精神分裂症(Adler等人《生物学和精神病学》32卷，607-616页，1992)。有报导称烟碱作用于数个系统中的神经递质的释放。也有报导说在烟碱给药后神经元可以释放乙酰胆碱和多巴胺(《神经化学杂志》(J.Neurochem.)43卷，1593-1598，1984)，释放去甲肾上腺素(Hall等人，《生物化学和药理学》，21卷，1829-1838，1972)，释放5-羟色胺(Hery等人，《药理学和治疗学文献》(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.)，296卷，91-97，1977)，释放谷氨酸盐(Toth等人，《神经化学研究》(Neurochem.Res.)17卷，265-271，1992)。人们认为5-羟色胺系统和5-羟色胺能系统机能障碍参与疾病或病症或机能紊乱，例如焦虑、抑郁、饮食性疾病、强迫观念与行为症、恐慌症、化学品滥用、酒精中毒、疼痛、记忆缺损和焦虑、假性痴呆、甘塞氏综合征、偏头痛、食欲过盛、肥胖、经前期综合征或黄体后期综合征、烟瘾、创伤后综合征、社交恐怖病、慢性疲劳综合征、早射、勃起困难、神经性食欲缺乏、睡眠性疾病、孤独症、缄默症或拔毛发癖。烟碱可以提高注意力并完成任务。所以，具有烟碱受体调节特性的化合物将可以在学习能力低下、识别力缺失、注意力不足、注意力缺损多动症和诵读困难的治疗中成为有效的化合物。使用烟草且尤其是吸烟给健康带来严重问题。然而，与戒烟有关的烟碱戒断症状使该习惯难以停止。戒断症状包括发怒、焦虑、注意力难以集中、不宁静、心率减慢、食欲增大和体重增加。烟碱本身能够减轻戒断症状。对于成瘾物质，也就是鸦片、苯并二氮类、酒精、烟草或烟碱的戒除通常是一种创伤性经历，其特征在于焦虑和挫折感。现已发现，烟碱可以有效地减少愤怒、兴奋性、挫折和紧张感，而且不引起全身反应抑郁、倦睡或镇静，具有与烟碱相同特征的化合物有望具有相同的作用。通常利用NSAID类药物(非甾类抗炎药)来缓解轻度至中度的疼痛，但重度疼痛适合用鸦片制剂来缓解。鸦片具有一些人们所熟知的副作用，其中包括具有对化学品依赖和滥用的潜在性以及对呼吸系统和胃肠道系统的抑制作用。因此，迫切需要那些不具有上述副作用但能缓解轻度、中度、重度的急性、慢性或复发性疼痛以及偏头痛、术后疼痛、幻肢疼痛的镇痛化合物。Epibatidine，一种从毒蛙皮肤中分离出的化合物，是极其有效的镇痛剂，其效价约是吗啡的500倍。其镇痛作用不受纳洛酮的影响，这是对鸦片受体的可忽略不计的亲和力的指征。Epibatidine是一种烟碱胆碱能受体激动剂，因此很有可能具有调节此受体的特性的化合物也应表现出强镇痛反应。已证实本专利技术的化合物可以有效调节平滑肌收缩，因此适用于治疗或预防与平滑肌收缩存在固有关联的病症或机能紊乱或疾病，例如惊厥性疾病、心绞痛、早产、抽搐、腹泻、哮喘、癫痫症、迟发性运动障碍、运动机能亢进。此外，已知烟碱对食欲有影响，因此可以认为烟碱ACh受体调节剂可以在肥胖和饮食性疾病的治疗中用作食欲抑制剂。胆碱能受体在肌肉、器官的机能中并且一般在中枢或外周神经系统中起重要作用。在胆碱能受体和其它神经递质如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的受体机能之间也存在着复杂的相互作用。烟碱受体调节化合物可能可以有效地预防或治疗病症或机能紊乱或疾病炎症、炎性皮肤病、Chron氏病、炎性肠病、过敏性结肠、溃疡性结肠炎、过敏性结肠、腹泻、神经变性、外周神经病、肌萎缩性侧索硬化、痛觉、内分泌失调、甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压、心律失常、躁狂症、躁狂抑郁症、杭廷顿氏舞蹈病或时差综合症。本专利技术所述化合物是烟碱受体调节剂并且具有显示烟碱药理学作用的效能，优选地不存在烟碱自身有关的副作用。因此，这些化合物应有能力作为神经递质分泌的增强剂，并且可以抑制与神经递质低活性有关的症状。专利技术目的本专利技术的一个目的是提供新的吡啶醚类衍生物，该类衍生物可以有效地治疗以胆碱能机能降低为特征或对烟碱ACh受体激动剂活性产生反应的疾病和机能紊乱。本专利技术的另一目的是提供新的含有这些化合物的药物组合物、其制备方法及用其的治疗方法。其它专利技术目的对于所属领域技术人员来说是显而易见的。专利技术概述本专利技术特别单独地或组合地涉及式I所示化合物、其任何对映异构体或其混合物，或其可药用盐 其中m是1、2或3；n是1、2或3；R表示氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；和R1表示5至6元单环杂环基，它可以被取代基取代一次或多次并且所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其任何对映异构体或其混合物，或其可药用盐； 其中： ｍ是１、２或３； ｎ是１、２或３； Ｒ表示氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；和 Ｒ↑［１］表示５至６元单环杂环基，它可以被取代基取代一次或多次并且所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、氨基、硝基、－ＣＯＯＲ↑［３］、－ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＮＨ－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＮＨＣＯ－Ｒ↑［２］、－ＯＣＯ－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］；其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地表示氢或烷基； 芳基，它被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、氨基和硝基任选地取代一次或多次； Ｘ－烷基－Ｙ－烷基，其中Ｘ和Ｙ独立地表示Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ－烷基或Ｓｅ；并且所述烷基被烷氧基或硫代烷氧基任选地取代； －Ｘ－（烷基）↓［ｏ］－芳基－，其中ｏ是０或１并且Ｘ表示Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ－烷基或Ｓｅ；它被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、氨基和硝基任选地取代一次或多次； －Ｘ－（烷基）↓［ｏ］－５元或６元单环杂环基，其中ｏ是０或１并且Ｘ表示Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ－烷基或Ｓｅ；它被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、氨基和硝基任选地取代一次或多次； －５至６元的单环杂环基，它被烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、氨基和硝基任选地取代一次或多次；或 或Ｒ↑［１］表示双环杂环基，该基团由稠合到苯环的５至６元单环杂环基构成，并且可以被取代基取代一次或多次，所述取代基选自：烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基－烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、氨基、硝基、被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、氨基和硝基任选取代一次或多次的芳基；和５至６元单环杂环基，它被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素...

【技术特征摘要】
DK 1997-11-5 1259/97;DK 1998-6-26 PA199800851.通式(I)表示的化合物其任何对映异构体或其混合物，或其可药用盐；其中m是1、2或3；n是1、2或3；R表示氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；和R1表示5至6元单环杂环基，它可以被取代基取代一次或多次并且所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、CF3、OCF3、CN、氨基、硝基、-COOR3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、NHCO-R2、-OCO-NR2R3；其中R2和R3独立地表示氢或烷基；芳基，它被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任选地取代一次或多次；X-烷基-Y-烷基，其中X和Y独立地表示O、S、NH、N-烷基或Se；并且所述烷基被烷氧基或硫代烷氧基任选地取代；-X-(烷基)o-芳基-，其中o是0或1并且X表示O、S、NH、N-烷基或Se；它被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任选地取代一次或多次；-X-(烷基)o-5元或6元单环杂环基，其中o是0或1并且X表示O、S、NH、N-烷基或Se；它被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任选地取代一次或多次；-5至6元的单环杂环基，它被烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任选地取代一次或多次；或或R1表示双环杂环基，该基团由稠合到苯环的5至6元单环杂环基构成，并且可以被取代基取代一次或多次，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、CF3、OCF3、CN、氨基、硝基、被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任选取代一次或多次的芳基；和5至6元单环杂环基，它被烷基、环烷基、环烷基烷基链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、亚甲二氧基、卤素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任选地取代一次或多次。2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中R和R1连接在氮...

【专利技术属性】
技术研发人员：D彼得斯，GM奥尔森，SF尼尔森，EO尼尔森，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]