苯并咔唑和茚并吲哚衍生的雌激素药制造技术

本发明专利技术涉及用作雌激素能药物的具有通式（Ⅰ）和（Ⅱ）的新的有取代的苯并［ａ］咔唑和茚并吲哚，及其药用组合物和单独或联用一种或一种以上的雌激素而利用这些化合物的治疗方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及作为有用的雌激素药的新的茚并吲哚和苯并咔唑化合物，及其药用组合物和单独或与一种或一种以上的雌激素联合使用这些化合物的治疗方法。本专利技术背景采用激素替代疗法预防绝经期后妇女骨质丢失确有许多先例。补充雌激素的常规方案需要采用含有雌酮、雌三醇、乙炔雌二醇、或从天然来源中分离的结合雌激素(即Wyeth-Ayerst生产的Premarin复合雌激素)。在某些患者中，这种治疗可能是禁忌的，因为未受到拮抗的雌激素(雌激素没有与孕激素联合给药)对子宫组织产生增生作用。该增生作用与子宫内膜异位和/或子宫内膜癌发病危险增加相关。未受到拮抗的雌激素对乳房组织的作用不太清楚，但有某些联系。显然需要在保持雌激素维护骨质作用的同时最大限度地减少其对子宫和乳房的增生作用。在卵巢切除大鼠模型以及人类临床实验中，某些非甾体的抗雌激素药已显示能够保持骨质。例如，他莫昔芬(特拉华州Wilmington的Zeneca Pharmaceuticals出售的Novadex牌枸橼酸他莫昔芬)是有效治疗乳房癌的治标药并且已被证明对人类骨骼具有雌激素激动剂样的作用。然而，它在子宫中也是部分激动剂而这正是引起某种程度关注的原因。雷洛昔芬，一种苯并噻吩类抗雌激素药，已被证明对去除卵巢大鼠子宫生长的刺激程度小于他莫昔芬，同时还保留着维护骨质的效力。组织选择性雌激素的合理综述见文献“雌激素类似物的组织选择性作用”，Bone(骨骼)，17卷，第4期，1995年10月，181S-190S。WO A 95 17383(Karo Bio AB)描述了具有长直链的吲哚类抗雌激素药。另一相关专利WO A 93 10741描述了具有范围较广的侧链的5-羟基吲哚。WO 93/23374(Otsuka Pharmaceutials，日本)描述的化合物与本专利技术化合物具有相似的结构，不同的是后述本专利技术化合物I和II中R3的相关结构被定义为硫代烷基并且文献没有公开与本专利技术所提供的化合物的吲哚氮具有相同结构的侧链的化合物。在其文献“绝经期后雌激素的激素替代疗法中周期性补充抗雌激素药”，Am.J.Obstet.Gynecol.(美国妇产科杂志)，140卷，第7期，1981，787-792页中，Kauppila等描述了他们对七周雌激素疗程后用抗雌激素枸橼酸氯米芬治疗十天的绝经期后雌激素疗法的研究。在其文献“绝经期后雌激素替代疗法中用醋酸甲地孕酮和枸橼酸氯米芬为补充药物的比较”，Arch.Gynecol.(妇科文献)(1983)，23449-58页中，Kauppila等还描述了雌激素和随机补充醋酸甲地孕酮或枸橼酸氯米芬对绝经期后妇女的联合疗法。美国专利No.4894373(Young)指出抗雌激素药，包括氯米芬及其异构体、枸橼酸盐和衍生物，在不用雌激素时治疗更年期综合征和治疗或预防骨质疏松症中的用途。美国专利No.5552401(Cullinan等)描述了苯并噻吩化合物在治疗与绝经期后综合征、和子宫纤维样病变、子宫内膜异位症、和主动脉平滑肌细胞增生相关的多种临床适应症中的用途，该化合物被用于任选含有雌激素或孕激素的药用制剂中。美国专利No.5646137和5591753(均由Black等发表)公开了以雷洛昔芬-型芳基苯并噻吩化合物的制剂与选自甲羟孕酮、炔诺酮或异炔诺酮、或其药学上可接受的盐的孕激素联合用药以治疗骨质疏松症的方法。美国专利No.5550107(Labrie)要求保护的专利技术包括以抗雌激素药合用至少一种选自一组包括雄激素、孕激素的化合物，至少一种甾体类性激素的抑制剂制剂，特别是17β-羟基甾体类脱氢酶和芳族酶(aromatase)活性剂，至少一种催乳素分泌抑制剂，一种生长激素分泌抑制剂和一种ACTH分泌抑制剂治疗乳房或子宫内膜癌。美国专利No.5672609(Bryant等)公开了吡啶类化合物在治疗绝经期后综合征中的用途及其包含雌激素或孕激素的制剂。美国专利No.5534527(Black等)指出了芳基苯并噻吩类和雌激素类在抑制骨质丢失中的用途。如图I和II所示的茚并吲哚和苯并咔唑，如本专利技术所述的吲哚的氮上具有侧链的化合物类型还未见报道。见于Ger.Offen.，DE3821148 Al 891228和WO 96/03375叙述的茚并吲哚和苯并咔唑不具有或未要求保护本专利技术中的碱性侧链。具有雌激素/抗雌激素活性的苯并咔唑还见于Segall等，欧洲医用化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)，30卷第2期，165-169页(1995)。本专利技术叙述图I和II所示的一般结构类型的茚并吲哚和苯并[a]咔唑是用于治疗与雌激素缺乏相关的疾病的雌激素激动剂/拮抗剂。本专利技术化合物显示出强烈结合雌激素受体，并能够拮抗17β-雌二醇(荧光素酶感染检测)的作用，同时在单独使用时仅显示出轻微的内源性雌激素活性。本专利技术包括下列图I和II的结构式的化合物以及它们的药学上可接受的盐 其中R1选自H、OH或C1-C12酯(直链或支链)或其C1-C12(直链或支链或环状)烷基醚、卤素或苄基氧；或卤代醚(包括三氟甲基醚和三氯甲基醚)；R2、R3、R4、R5、和R6独立选自H、OH或C1-C12酯(直链或支链)或其C1-C12烷基醚(直链或支链或环状)、卤素、或卤代醚(包括三氟甲基醚和三氯甲基醚)、氰基、C1-C6烷基(直链或支链)、苄基氧或三氟甲基，其附加条件是，当R1是H时，R2不是OH；X为(CH2)n，或-CH＝CH-；n’是1或2；n是2至4；Y选自a)基团 其中R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、或苯基或接合在一起表示-(CH2)p-以便成为一个环，其中p是2-6的整数，所述环任选为亚甲基桥并且该环任选被多达三个选自羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、双-(C1-C4烷基)氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2的取代基取代；或b)五元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环，其含有多达2个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝(当该杂环能够通过氮连结时)和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，并任选被1-3个独立选自羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2的取代基取代；或c)六元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环，其含有多达2个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝(当该杂环能够通过氮连结时)和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，并任选被1-3个独立选自羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ或Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ 其中： Ｒ↓［１］选自Ｈ、ＯＨ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］酯或其烷基－或卤代烷基醚、或卤素； Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、和Ｒ↓［６］独立选自Ｈ、ＯＨ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］酯或其烷基－或卤代烷基醚、卤素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、或三氟甲基，条件是，当Ｒ↓［１］为Ｈ时，Ｒ↓［２］不是ＯＨ； Ｘ选自（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ’］或－ＣＨ＝ＣＨ－； ｎ’是１或２； ｎ是２－４； Ｙ选自： ａ）基团 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苯基或以－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－连结成为一个环，其中ｐ是２－６的整数，所述环任选为亚甲基桥并且该环任选被多达三个选自羟基、卤代、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、三卤代甲基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、三卤代甲氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、双－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基、－ＮＨＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和－ＮＯ↓［２］的取代基取代；或 ｂ）五元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环，其含有多达２个选自－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－、－Ｎ＝和－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－的杂原子，其中ｍ是０－２的整数，并任选被１－３个独立选自羟基、卤代、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、三卤代甲基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、三卤代甲氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、任选被１到３个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基取代的苯基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＮ、－ＣＯＮＨＲ↓［１］、－ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［１］、－ＮＨＣＯＲ↓［１］和－ＮＯ↓［２］的取代基取代；或 ｃ）六元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环，其含有多达２个选自－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－、－Ｎ＝和－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－的杂原子...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-5-12 09/076,407;US 1998-5-12 09/076,7111.式I或II化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、OH或C1-C12酯或其烷基-或卤代烷基醚、或卤素；R2、R3、R4、R5、和R6独立选自H、OH或C1-C12酯或其烷基-或卤代烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基、或三氟甲基，条件是，当R1为H时，R2不是OH；X选自(CH2)n’或-CH＝CH-；n’是1或2；n是2-4；Y选自a)基团 其中R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基或苯基或以-(CH2)p-连结成为一个环，其中p是2-6的整数，所述环任选为亚甲基桥并且该环任选被多达三个选自羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、双-(C1-C4烷基)氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2的取代基取代；或b)五元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环，其含有多达2个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，并任选被1-3个独立选自羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、任选被1到3个(C1-C4)烷基取代的苯基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1和-NO2的取代基取代；或c)六元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环，其含有多达2个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，并任选被1-3个独立选自羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、任选被1到3个(C1-C4)烷基取代的苯基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1和-NO2的取代基取代；或d)七元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环，其含有多达2个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，并任选被1-3个独立选自羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、任选被1到3个(C1-C4)烷基取代的苯基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1和-NO2的取代基取代；或e) 由五元或六元杂环与苯环稠合组成的二环系，所述杂环含有多达2个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝、和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，并任选被1-3个独立选自羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、任选被1到3个(C1-C4)烷基取代的苯基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1和-NO2的取代基取代。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自a)五元饱和杂环，其含有多达2个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，并任选被1-3个独立选自羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、任选被1到3个(C1-C4)烷基取代的苯基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1和-NO2的取代基取代；c)六元饱和杂环，其含有多达2个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝、和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，并任选被1-3个独立选自羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、任选被1到3个(C1-C4)烷基取代的苯基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1和-NO2的取代基取代；或d)七元饱和杂环，其含有多达2个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝、和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，并任选被1-3个独立选自羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、任选被1到3个(C1-C4)烷基取代的苯基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1和-NO2的取代基取代。3权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为(CH2)n’n’是1，R1选自H、OH或C1-C4酯或其烷基醚、卤素；R2、R3、R4、R5和R6独立选自H、OH或C1-C4酯或其烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基和三氟甲基，条件是，当R1为H时，R2不是OH；Y为基团 R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、或以-(CH2)p-连结成为一个环，其中p是2-6的整数，该环任选为亚甲基桥并且该环任选被多达三个选自氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2的取代基取代。4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为(CH2)n’，n’是2，R1选自H、OH或C1-C4酯或其烷基醚和卤素；R2、R3、R4、R5和R6独立选自H、OH或C1-C4酯或其烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基和三氟甲基，条件是，当R1为H时，R2不是OH；Y为基团 R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、或以-(CH2)p-连结成为一个环，其中p是2-6的整数，该环任选被多达三个选自羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、双-(C1-C4烷基)氨基、-NHSO...

【专利技术属性】
技术研发人员：CP米勒，MD科林埃，BD特兰，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]