毒蕈碱性拮抗剂制造技术

公开为毒蕈碱性拮抗剂的式（Ⅰ）的二－Ｎ－取代的哌嗪或１，４－二取代的哌啶化合物的杂环衍生物（包括所有的异构体、盐和溶剂合物），在式Ⅰ中，Ｙ和Ｚ之一为－Ｎ－，而另一个为－Ｎ－或－ＣＨ－；Ｘ为－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－；Ｑ为（１）、（２）、（３）；Ｒ为烷基、环烷基、任选取代的芳基或杂芳基；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］为Ｈ或烷基；Ｒ↑［４］为烷基、环烷基或（４）；Ｒ↑［５］为Ｈ、烷基、－Ｃ（Ｏ）烷基、芳基羰基、－ＳＯ↓［２］烷基、芳基－磺酰基－Ｃ（Ｏ）Ｏ烷基、芳氧基羰基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－烷基或芳基氨基羰基，其中所述芳基部分任选被取代；Ｒ↑［６］为Ｈ或烷基；和Ｒ↑［７］为Ｈ、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；这些衍生物可以用于治疗认知性疾病（如阿尔茨海默氏病）。也公开药用组合物和治疗方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
毒蕈碱性拮抗剂的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及可以用于治疗认知性疾病的二-N-取代的哌嗪和1,4-二取代的哌啶的杂芳族衍生物、含有这些化合物的药用组合物、使用这些化合物进行治疗的方法以及所述化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合的用途。近来，阿尔茨海默氏病以及其他认知性疾病引起了极大关注，但是目前对于这些疾病的治疗还不是很成功。据Melchiorre等报道(J.Med.Chem.(1993),36,3734-3737)，选择性吉抗M2毒蕈碱性受体(特别是就M1毒蕈碱性受体而言)的化合物应该具有对抗认知性疾病的活性。Baumgold等在Eur.J.of Pharmacol.,251,(1994)第315-317页介绍3-α-氯代西贝母碱为高选择性m2毒蕈碱性拮抗剂。Logemann等在Brit.J.Pharmacol.(1961),17，第286-296页中介绍了某些二-N-取代的哌嗪类化合物，但是这些化合物不同于本专利技术的化合物。而且，Logemann等没有介绍这些化合物具有对抗认知性疾病的活性。WO96/26196公开了用作毒蕈碱性拮抗剂的苄基哌啶化合物和哌嗪化合物。专利技术概述本专利技术涉及具有下面结构式Ⅰ的化合物，包括其所有的立体异构体和药学上可接受的盐及溶剂合物 其中Y和Z之一为-N-，而另一个为-N-或-CH-；X为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Q为 或 R为(C1-C20)烷基、(C3-C12)环烷基、芳基、R8-芳基或杂芳基；R1、R2和R3独立选自H和(C1-C20)烷基；R4为(C1-C20)烷基、(C3-C12)环烷基或 R5为H、(C1-C20)烷基、-C(O)(C1-C20)烷基、R9-芳基羰基、-SO2(C1-C20)烷基、R9-芳基磺酰基-C(O)O(C1-C20)烷基、R9-芳氧基羰基、-C(O)NH-(C1-C20)烷基或R9-芳基氨基羰基；R6为H或(C1-C20)烷基；R7为H、(C1-C20)烷基、羟基(C1-C20)烷基或(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基；R8为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C20)烷基、卤素、羟基、(C1-C20)烷氧基或羟基(C1-C20)烷基，或者两个相邻的R8一起形成(C1-C2)亚烷二氧基；和R9为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C20)烷基、卤素、氨基或(C1-C20)烷基氨基。在一组优选的化合物中，Z为N。在另一组优选的化合物中，R为R8-取代的苯基，特别是3,4-亚甲二氧基苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基或4-甲氧基苯基。X优选为-CH2-或-SO2-。Q优选为 或 R1和R2各自优选为H,R3优选为H或CH3。在另一组优选的化合物中，R4具有下式 其中R7为H或CH3；R6为H，且R5为R9-芳基羰基，优选为R9-(1-萘基)-C(O)-，特别是其中R9为氟，或R9-苯基-C(O)-，特别是其中R9为2-甲基、2-氨基、2-溴代或2-氯代。本专利技术的另一方面为药用组合物，该组合物包含有效量的具有如上定义的结构式Ⅰ的化合物和药学上可接受的载体。本专利技术的另一方面为式Ⅰ化合物在制备治疗认知性疾病和神经变性性疾病如阿尔茨海默氏病的药用组合物中的用途。本专利技术的再一方面为治疗认知性疾病或神经变性性疾病的方法，包括给予患有所述疾病的患者有效量的式Ⅰ化合物。专利技术详述除特别指明外，下列定义适用于本说明书和权利要求书全文。无论这些术语是单独使用还是与其他术语组合使用，这些定义均适合。因此，“烷基’的定义不仅适用于“烷基”而且也适用于“烷氧基”的“烷基”部分等。烷基代表具有1-20个碳原子、更优选1-8个碳原子的直链或支链饱和烃链。环烷基代表具有3-12个碳原子的饱和碳环。卤素代表氟、氯、溴或碘。芳基代表苯基或萘基。杂芳基指包含1-4个独立选自-O-、-S-和N=的杂原子的5-10元单环或苯并稠合的芳环，前提为所述环不包含相邻的氧和/或硫原子。单环杂芳基的实例为吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。苯并稠合的杂芳基的实例为吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基(即硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和苯并呋咱基。也包括含氮杂芳基的N-氧化物。包括2-,3-,5-和6-位异构体，如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-啶基和6-吡啶基。当一个变量如R8在结构式中出现一次以上时，出现一次以上的各变量的具体身份独立选自该变量的定义。基于连接R1的不对称碳原子，本专利技术的化合物可以以至少两种立体构型存在，前提为R1和R2不相同。式Ⅰ还包括大量其他的立体异构的可能性。所有这些式Ⅰ的可能的立体异构体均包括在本专利技术范围内。式Ⅰ化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，对于本专利技术的目的而言，与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式与其非溶剂化形式是相当的。式Ⅰ化合物可以与有机酸和无机酸形成药学上可接受的盐。用于形成盐的适当的酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及本领域技术人员熟知的其他的无机酸和羧酸。通过常规方式使游离碱形式的式Ⅰ化合物与足量的所需酸接触，可以得到盐。通过用适当的稀碱水溶液如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨或碳酸氢钠水溶液处理所述盐，可以再生所述游离碱形式。游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面有所不同，但是对于本专利技术的目的而言这些盐与它们各自的游离碱形式是相当的。通过本领域技术人员已知的方法可以制备式Ⅰ化合物，如下列反应流程所示流程1 通过在三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸存在下，使噻吩甲醛与4-N-BOC-哌嗪反应，随后与正丁基锂和R-磺酰基氟反应，可以制备式ⅠA化合物，其中Y为N,Z为N,Q为亚噻吩基，X为SO2,R4为取代的哌啶基，R1和R2各自为H。用酸脱除BOC基团，使产生的哌嗪与哌啶酮和三乙酰氧基硼氢化钠以及乙反应，得到式ⅠA化合物。流程2 通过使6-哒嗪3-甲酸烷基酯与式RSO2Na的化合物反应，将产生的羧酸酯还原为醛并与N-BOC-哌啶基取代的哌啶或哌嗪化合物偶合得到醛，可以制备式ⅠB化合物，其中Y为N,Q为亚哒嗪基，X为SO2,R4为取代的哌啶基，R1和R2各自为H。用酸处理脱除BOC保护基团，使产生的哌啶基化合物与式R5COCl化合物反应，得到所需的式ⅠB化合物。流程3 通过在强碱如二氮杂双环十一烷(DBU)存在下，使3,6-二碘代哒嗪与式RSH化合物反应，接着通过用试剂如间-氯过苯甲酸处理，可以将硫醇氧化为磺酰基，从而制备式ⅠC化合物，其中Y为CH,Q为亚哒嗪基，X为SO2,R4为取代的哌啶基，R1和R2各自为H。用试剂如9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)处理4-[(4-亚甲基)-哌啶-1-基]-哌啶，然后使产生的三烷基硼烷与哒嗪和钯(O)催化剂反应。用酸处理脱除BOC保护基团，使产生的哌啶基化合物与式R5COCl化合物反应，得到所需的式ⅠC化合物。为制备其中Y为CH,Q为亚哒嗪基，X为S,R4为取代的哌啶基，R1和R2各自为H的式ⅠD化合物，可以在如上所述的钯(O本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下面结构式的化合物，包括其所有的立体异构体和药学上可接受的盐及溶剂合物：＊＊＊其中Ｙ和Ｚ之一为－Ｎ－，而另一个为－Ｎ－或－ＣＨ－；Ｘ为－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－；Ｑ为＊＊＊；Ｒ为 （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）环烷基、芳基、Ｒ↑［８］－芳基或杂芳基；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立选自Ｈ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基；Ｒ↑［４］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基、（Ｃ ↓［３］－Ｃ↓［１２］）环烷基或＊＊＊Ｒ↑［５］为Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基、Ｒ↑［９］－芳基羰基、－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基、Ｒ↑［９］－芳基磺酰基－Ｃ（Ｏ ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基、Ｒ↑［９］－芳氧基羰基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基或Ｒ↑［９］－芳基氨基羰基；Ｒ↑［６］为Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基；Ｒ↑［７］为Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］） 烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基；Ｒ↑［８］为１－３个独立选自下列的取代基：Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基、卤素、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷氧 基或羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基，或者两个相邻的Ｒ↑［８］一起形成（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）亚烷二氧基；和Ｒ↑［９］为１－３个独立选自下列的取代基：Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷基、卤素、氨基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）烷 基氨基。...

【技术特征摘要】
US 1998-6-30 09/1079831．具有下面结构式的化合物，包括其所有的立体异构体和药学上可接受的盐及溶剂合物 其中Y和Z之一为-N-，而另一个为-N-或-CH-；X为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Q为 或 R为(C1-C20)烷基、(C3-C12)环烷基、芳基、R8-芳基或杂芳基；R1、R2和R3独立选自H和(C1-C20)烷基；R4为(C1-C20)烷基、(C3-C12)环烷基或 R5为H、(C1-C20)烷基、-C(O)(C1-C20)烷基、R9-芳基羰基、-SO2(C1-C20)烷基、R9-芳基磺酰基-C(O)O(C1-C20)烷基、R9-芳氧基羰基、-C(O)NH-(C1-C20)烷基或R9-芳基氨基羰基；R6为H或(C1-C20)烷基；R7为H、(C1-C20)烷基、羟基(C1-C20)烷基或(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基；R8为1-3个独立选自下列的取代基H、(C1-C2...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA科兹洛斯基，SW姆孔比，JR塔加特，SF维切，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]