糖元合成酶激酶3的抑制剂制造技术

提供了用于在体外抑制糖元合成酶激酶（ＧＳＫ３）的活性，和在体内治疗ＧＳＫ３介导疾病的，新颖的以嘧啶或吡啶为基础的，具有结构（Ⅰ）的化合物，组合物和方法。本发明专利技术的方法、化合物和组合物可单用，或和其它用于治疗ＧＳＫ活性介导的疾病，如用于治疗糖尿病、阿耳茨海默氏病和其它神经变性疾病、动脉硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合征、Ｘ综合征、缺血、外伤性脑损伤、双向性精神障碍、免疫缺陷或癌症等的药物学上活性的药剂联用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新颖的抑制糖元合成酶激酶3(GSK3)的嘧啶和吡啶衍生物，和含有这些化合物的药物组合物，以及该化合物和组合物单独或联合其它药物学上活性的药剂的用途。本专利技术提供的化合物和组合物具有在治疗由GSK3活性介导的疾病，如糖尿病、阿耳茨海默氏病和其它神经变性疾病、肥胖、动脉硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合征、X综合征、缺血(特别是大脑缺血)、外伤性脑损伤、双向性精神障碍，免疫缺陷或癌症等疾病中的利用性。
技术介绍
糖元合成酶激酶3(GSK3)是丝氨酸/苏氨酸激酶，对其已鉴别出了两种同工型α和β。Woodgett，生物化学潮流，16:177-81(1991)。两种GSK3同工型在静息细胞中都是基本活性的。最初，GSK被鉴定为通过直接磷酸化抑制糖元合成酶的激酶。在胰岛素活化时，GSK3被灭活，从而使糖元合成酶活化，和可能其它胰岛素依赖性的事件，如糖元运输进行。后来，已显示其它生长因子，它们像胰岛素一样，通过受体酪氨酸激酶(RTK)发出信号也灭活GSK3。这些信号分子包括IGF-1和EGF。Saito等，生物化学杂志，303:27-31(1994)；Welsh等，生物化学杂志，294:625-29(1993)；和Cross等，生物化学杂志，303:21-26(1994)。抑制GSK3活性的药剂在治疗由GSK的活性介导的疾病中是有用的。另外，GSK3的抑制模仿生长因子信号途径的活化，因此GSK3抑制剂对治疗这些信号途径活性不足的疾病是有用的。下文描述了可用GSK3抑制剂治疗的疾病的例子。糖尿病2型糖尿病是老化过程中持续增长的普遍疾病。其最初特征是对胰岛素敏感性的降低，和循环胰岛素浓度的补偿性上升，后者是维持正常血液葡萄糖水平必需的。胰腺β细胞的分泌的增加导致了胰岛素水平提高，导致的高胰岛素血症是与糖尿病的心血管并发症相关的。随着胰岛素抗性恶化，对胰腺β细胞的要求稳定提高，直到胰腺再不能提供足够水平的胰岛素，导致血糖水平提高。最终，发生明显的高血糖症和高血脂整，导致与糖尿病有关的破坏性的长期并发症，包括心血管疾病、肾衰竭和失明。尚未了解导致2型糖尿病的确切机制，但该机制导致葡萄糖对骨骼肌的运输受到损害，肝葡萄糖生产增加，和胰岛素应答不充分。膳食改善通常是无效的，因此大多数病人最终需要药物干涉，来有效防止和/或减缓疾病并发症的发展。可用一种或多种可购得的口服抗-糖尿病药剂治疗许多病人，包括磺脲，来提高胰岛素分泌。磺脲药物的例子包括抑制肝葡萄糖生产的甲福明，和troglitazone，一种胰岛素敏化药物。尽管利用这些药剂，30-40％的糖尿病不能用这些药物充分控制，而需要皮下胰岛素注射。另外，这些治疗各有副作用。例如，磺脲能导致低血糖，而troglitazone能导致严重的肝中毒。目前，需要新颖和改良的药物来治疗前驱糖尿病和糖尿病病人。如上所述，GSK3抑制刺激胰岛素依赖性的过程，而且因此在治疗2型糖尿病中是有用的。最近用锂盐获得数据提供了支持该观点的证据。最近已报道锂离子能抑制GSK3活性。Klein等，PNAS 93:8455-9(1996)。1924年以来，已报道锂具有抗糖尿病效果，包括减少血浆葡萄糖水平，提高吸收，加强胰岛素，上调葡萄糖合成酶活性和刺激皮肤、肌肉和脂肪细胞中的糖元的合成。然而，在抑制GSK3活性的使用中锂还未被广泛接受，可能是因为其文献记载的对GSK3以外的分子靶的效果。嘌呤类似物5-碘结核菌素(也是GSK3抑制剂)，在大鼠肝细胞中也刺激糖元合成并拮抗胰高血糖素和后叶加压素对糖元合成酶的灭活。Fluckiger-Isler等，生物化学杂志，292:85-91(1993)；和Massillon等，生物化学杂志299:123-8(1994)。然而，也已显示该化合物抑制其它丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶。Massillon等，生物化学杂志299:123-8(1994)。阿耳茨海默氏病GSK3也涉及与阿耳茨海默氏病(AD)相关的生物途径。AD的病理学特征是淀粉样前体蛋白(APP)的非正常加工形式的胞外斑，称为β-淀粉肽(β-AP)，和含有大部分由高磷酸化τ蛋白组成的成对螺旋纤丝的胞内神经纤维缠结的发展。GSK3是已发现的许多在PHFτ特征性非正常位点上体外磷酸化τ蛋白的激酶之一，而且是已被证明在活细胞和动物体内进行该作用的唯一激酶。Lovestone等，当前生物学4:1077-86(1994)；和Brownlees等，神经报道8:3251-3255(1997)。另外，GSK3激酶抑制剂，LiCl，在细胞中封闭τ高磷酸化。Stambolic等，当前生物学6:1664-8(1996)。因此SK3活性可能对于神经纤维缠结的产生和因此对于疾病的发展作出贡献。近来已显示GSK3 β和另一种AD发病机理中的关键蛋白，早老蛋白presenillin1(PS1)有关。Takashima等，PNAS 95:9637-9641(1998)。PS1基因中的突变导致β-AP产生的增加，但该文作者也证明突变的PS1蛋白与GSK3β结合得更紧密，并且加强τ的磷酸化，其与PS1的相同区域结合。有趣的是，也已显示另一种GSK3底物，β-连环蛋白，与PS1结合。Zhong等，自然395:698-702(1998)。GSK3磷酸化时降解的目标是胞液β-连环蛋白，而降低的β-连环蛋白活性与神经元细胞对β-AP诱导的神经元凋亡敏感性的增加有关。因此，GSK3β和突变PS1增加的缔合可说明在PS1突变性AD病人大脑中已观察到的β-连环蛋白水平的降低，和疾病相关的神经元细胞死亡的增加。与这些观察一致，已显示反义而不是有义GSK3的注射，在体外封闭β-AP对神经元的病理学作用，导致细胞死亡开始延迟24小时，并使1小时的细胞存活率从12提高到35％。Takashima等，PNAS 90:7789-93(1993)。在这些后来的研究中，胞内GSK3活性的加倍先于细胞死亡作用(施用β-AP3-6小时内)，提示除了提高GSK3与其底物的接近性的遗传机制外，β-AP确实能提高GSK3活性。通过观察到GSK3蛋白质表达水平(但就此而言，不是比活性)在AD的突触后上清液中，比在正常脑组织中增加了50％提供了GSK3对AD的作用的进一步证据。Pei等，神经病理学实验杂志56:70-78(1997)。因此，相信GSK3的特异性抑制剂将对缓解阿耳茨海默氏病的发展起作用。其它CNS疾病除了锂盐对上述疾病的作用，使用锂盐治疗双向性精神障碍疾病(躁狂抑郁综合征)有很长的历史。该对锂的临床反应可反映GSK3和双向性精神障碍的病源有关，在该情况下GSK3抑制剂将与该指标有关。为了支持该观点，最近已显示2-丙基戊酸钠(valproate)(另一种常用于治疗双向性精神障碍的药物)也是GSK3抑制剂。Chen等，神经化学杂志72:1327-1330(1999)。锂和其它GSK3抑制剂可对治疗双向性精神障碍起作用的机制是提高经受反常高水平的，由神经递质谷氨酸诱导的兴奋的神经元的存活率。Nonaka等，PNAS，95:2642-2647(1998)。还相信谷氨酸诱导的神经元兴奋毒性是与急性损伤，如脑缺血、外伤性脑损伤和细菌感染等有关的神经变性的主因。另外，相信过量谷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，该化合物具有结构： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｗ是可任选被取代的碳或氮； Ｘ和Ｙ分别选自氮、氧和可任选取代的碳； Ａ是可任选取代的芳基和杂芳基； Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］分别选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基，而Ｒ↓［１］’、Ｒ↓［２］’、Ｒ↓［３］’和Ｒ↓［４］’分别选自氢和可任选取代的低级烷基； Ｒ↓［５］和Ｒ↓［７］分别选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环亚酰氨基、杂环亚酰氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂联芳基、杂环烷基和芳基亚磺酰氨基； Ｒ↓［６］选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基和取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基，环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环亚氨基、杂环亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基； 及所述化合物药物学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-6-19 60/089,9781．一种化合物，其特征在于，该化合物具有结构 其中W是可任选被取代的碳或氮；X和Y分别选自氮、氧和可任选取代的碳；A是可任选取代的芳基和杂芳基；R1、R2、R3和R4分别选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基，而R1’、R2’、R3’和R4’分别选自氢和可任选取代的低级烷基；R5和R7分别选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环亚酰氨基、杂环亚酰氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂联芳基、杂环烷基和芳基亚磺酰氨基；R6选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基和取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基，环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环亚氨基、杂环亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；及所述化合物药物学上可接受的盐。2．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物中X和Y的至少一个是氮。3．如权利要求2所述的化合物，其特征在于，该化合物中X和Y的一个是氮，而X和Y中的另一个是可任选取代的碳。4．如权利要求2所述的化合物，其特征在于，该化合物中X和Y的一个是氮，而X和Y中的另一个是氧。5．如权利要求2所述的化合物，其特征在于，该化合物中X和Y都是氮。6．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物中A是具有3到10环上碳原子和可任选的1个或多个环上杂原子的芳族环。7．如权利要求6所述的化合物，其特征在于，该化合物中A是可任选取代的碳环芳基。8．如权利要求6所述的化合物，其特征在于，该化合物中A是可任选取代的杂芳基。9．如权利要求6所述的化合物，其特征在于，该化合物中A选自取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、哌嗪基、三唑基、硫苯基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基。10．如权利要求6所述的化合物，其特征在于，该化合物中A可被至少一个，不多于三个取代基团取代。11．如权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述取代基团分别选自硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氨肟基、烷氧基脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基，氨基烷基和氰基烷基。12．如权利要求6所述的化合物，其特征在于，A具有式 其中R8和R9分别选自氢、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氨肟基、烷氧基脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基、芳基和芳烷基。13．如权利要求9所述的化合物，其特征在于，A选自硝基吡啶基、氨基硝基吡啶基、氰基吡啶基、氰基噻唑基、氨基氰基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基硝基吡啶基、甲氧基氰基吡啶基和硝基噻唑基。14．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3和R4中的至少1个是取代的低级烷基，选自氢、未取代和取代的低级烷基、卤代低级烷基、杂环氨基烷基和低级烷基氨基低级烷基。15．如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3和R4中的至少一个是低级烷基氨基低级烷基。16．如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R1、R2和R3是氢，而R4是选自氢、甲基、乙基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、吡啶基乙基、哌啶基、吡咯烷基乙基、哌嗪基乙基和吗啉基乙基。17．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R7的至少一个选自取代和未取代的芳基、杂芳基和联芳基。18．如权利要求17所述的化合物，其特征在于，R5和R7的至少一个是取代或未取代的下式的基团 其中R10、R11、R12、R13和R14分别选自氢、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、羧基、羟基和可任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氨基烷基、烷基氨基、烷硫基、烷基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、氨基芳烷基、低级烷基氨基烷基、芳基、杂芳基、环杂烷基、芳烷基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、芳基羰氧基烷基、烷基羰氧基烷基、杂芳基羰氧基烷基、芳烷基羰氧基烷基、和杂芳烷基羰氧基烷基。19．如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R10、R11、R13和R14是氢，而R12是选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基和氰基。20．如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R11、R13和R14是氢，而R10和R12分别选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基和氰基。21．如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R10、R11、R13和R14是氢，而R12是杂芳基。22．如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R10、R11、R13和R14是氢，而R12是杂环烷基。23．如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R10、R11、R12、R13和R14的至少一个是卤素，而R10、R11、R12、R13和R14的剩下基团是氢。24．如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R5和R7中的至少一个选自二氯苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、氯氟苯基、溴氯苯基、乙基苯基、甲基氯苯基、咪唑基苯基、氰基苯基、吗啉代苯基和氰基氯苯基。25．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是取代烷基，选自芳烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基芳烷基、羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基烷基和芳基氨基烷基。26．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是取代的氨基，选自烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基烷基氨基、芳基羰基氨基、烷硫基羰基氨基、芳基亚磺酰氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基和杂芳烷基羰基氨基。27．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6选自未取代或取代的氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基和烷基氨基烷氧基羰基。28．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6选自脒基、胍基、环亚酰氨基、杂环亚酰氨基、环酰氨基、杂环酰氨基、环硫代酰氨基和杂环低级烷基。29．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是芳基。30．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是杂芳基。31．如权利要求30所述的化合物，其特征在于，R6选自取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、哌嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡咯基吡啶基、苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并三唑基和苯并咪唑基。32．一种化合物，其特征在于，该化合物具有结构 其中X选自氮、氧，和可任选取代的碳；R1、R2、R3和R4分别选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；R5选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环亚酰氨基、杂环亚酰氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂联芳基、杂环烷基和芳基亚磺酰氨基；R6选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基和取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基，环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环亚氨基、杂环亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；R8和R9分别选自氢、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氨肟基、烷氧基脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基、芳基和芳烷基；和R10、R11、R12、R13和R14分别选自氢、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、羧基、羟基和可任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氨基烷基、烷基氨基、烷硫基、烷基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、氨基芳烷基、低级烷基氨基烷基、芳基、杂芳基、环杂烷基、芳烷基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、芳基羰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、杂芳基羰氧基烷基、芳烷基羰氧基烷基、和杂芳烷基羰氧基烷基；及所述化合物的药物学上可接受的盐。33．如权利要求32所述的化合物，其特征在于，X是氮。34．如权利要求32所述的化合物，其特征在于，X是氧。35．如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R8和R9中的至少一个选自硝基、氨基、氰基、三氟甲基和低级烷氧基。36．如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3和R4中的至少一个是取代的低级烷基，选自氢、未取代的低级烷基、卤代低级烷基、杂环氨基烷基、氨基低级烷基和低级烷基氨基低级烷基。37．如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3和R4中的至少一个是低级烷基氨基低级烷基。38．如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R1、R2和R3是氢，而R4选自氢、甲基、乙基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、吡啶基乙基、哌啶基、吡咯烷基乙基、哌嗪基乙基和吗啉基乙基。39．如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R5选自氢和取代和未取代的芳基、杂芳基和联芳基。40．如权利要求32所述的化合物，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM努斯，SD哈里森，DB林，RS博伊斯，SP布朗，D戈夫，K约翰逊，KB普菲斯特，S拉穆塞，PA伦豪，L西利，S苏布拉马尼亚姆，AS韦格曼，晓辉A周，
申请(专利权)人：希龙公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]