本发明专利技术涉及新的式（１）芳基（４－氟－４－［（２－吡啶－２－基乙基氨基）甲基］－哌啶－１－基）甲酮衍生物，其中Ｘ是氢、氟或氯原子，该衍生物适于用作尤其是具有抗抑郁、止痛、抗焦虑或神经保护作用的药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
作为5－ht1受体兴奋剂的芳基(4－氟－4－[(2－吡啶－2－基乙基氨基)甲基]－哌啶－1 ...的制作方法5-羟色胺(5-羟基色胺，5HT)是中枢神经系统的神经递质，它通过与特定的5-HT受体相互反应发挥其许多生理学功能。这些5-HT受体分为几个主要的类别。在这些主要的类别中，5-HT1类包括对5-羟色胺具有高度亲和特征的受体。5-HT1类本身又分为几个受体小类，它们的药理学特性和在中枢神经系统中的区域分布是不同的。对那些对5-HT1A小类的5-羟色胺能受体具有兴奋活性的化合物进行的临床研究表明5-HT1A兴奋剂在治疗焦虑(J.Clin.Psychiatry,1987,48,3S)和抑郁(Int.J.Neuropsychopharmacology,1998,1,18)中是有效的。此外，动物研究表明5-HT1A兴奋剂具有止痛性质(Behav.Brain Res.,1995,73,1/2,69)和神经保护性质(Arch.Int.Pharmacodyn.,1995,329,347)。鉴于对5-HT1A小类的5-羟色胺能受体具有兴奋活性的化合物广泛的治疗潜能，发现具有该活性的新化合物在人体临床治疗中是非常有意义的。丁螺环酮，一种临床使用的5-HT1A兴奋剂，对5-HT1A小类的5-羟色胺能受体和D2亚族的多巴胺能受体具有相似的亲和力。由于D2亚族的多巴胺能受体参与运动控制和认知及神经内分泌功能(La Lettre duPharmacologue,1997,11,3)，因此对D2亚族的多巴胺能受体具有活性的物质、例如丁螺环酮易于引起神经和/或运动和/或神经内分泌疾病(CNS Drug,1996,5,215)。因此对于治疗那些对由5-HT1A受体介导的5-羟色胺能受体活化敏感的神经疾病的药物来说，与5-HT1A兴奋活性结合的多巴胺能或抗多巴胺能活性不能构成有利性质的组合。专利WO 98/22459-A1公开了如下通式的吡啶-2-基甲基胺衍生物 其中A、U、V和W尤其是氢原子，X表示氢或氟原子，Y是氯原子或甲基，z是氢原子、氟原子、氯原子或甲基。这些化合物是5-HT1A兴奋剂，它们适用于治疗对5-HT1A小类5-羟色胺能兴奋剂敏感的疾病。本专利技术涉及新的通式(1)的化合物、其加成盐和通式(1)化合物与可药用无机酸或有机酸的加成盐的水合物 其中X是氢、氟或氯原子。式(1)化合物不同于专利WO 98/22459-A1中公开的那些化合物，因为在式(1)化合物中，在吡啶核与仲胺官能团之间存在另外一个亚甲基。与专利WO 98/22459-A1中公开的化合物相比，引入另外一个亚甲基体现为式(1)化合物的水解离常数(Ka)平均降低10倍。与专利WO 98/22459-A1中的化合物相比，该碱性的增加大大改变了本专利技术化合物的吸收和分布参数以及体内转化模式。本专利技术化合物的优点在于它们的选择性和其体内5-HT1A兴奋活性，在这些方面本专利技术化合物远远优于丁螺环酮。在这一方面，具有治疗效力而且显示D2多巴胺能付作用例如神经和/或运动和/或内分泌疾病的倾向低的本专利技术化合物，适用于治疗涉及5-羟色胺能失调的疾病患者，特别是焦虑、抑郁、神经变性和痛感。本申请中的选择性被定义为亲和常数的比例(Ki)D2/Ki(5-HT1A)。对大鼠口服给药后，通过其引起动物下唇缩回(LLR)的能力，对本专利技术化合物和丁螺环酮的中枢5-HT1A兴奋活性进行评价，LLR是中枢5-HT1A兴奋活性的敏感且特异的标志(Pharmacol.Biochem.Behav.,1989,33,821)。本专利技术的目的还包括药物组合物，该组合物含有作为活性成分的至少一种通式(1)的衍生物或其盐或其盐的水合物以及一种或多种可药用赋形剂、辅剂或载体。例如，可以制成包含复合物，尤其是由本专利技术化合物与β-环糊精形成的包含复合物。本专利技术的药物组合物是可以经口、鼻、舌下、直肠或非肠道给药的组合物。通常有利的是将该药物组合物配制成单位剂型。在这种情况下，每一剂量含有经计算可以达到所需疗效的预定量的活性物质，并结合适当的载体、赋形剂和/或辅剂。可以提及的可经口服给药的单位剂型的实例包括片剂、凝胶胶囊、颗粒、粉末和口服悬浮液或溶液。适用于选定给药形式的制剂是已知的，并在例如Remington的《药学科学与实践》(The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995,Mack Publishing Company)中描述，因此可以容易地由本领域专业人员制备。已知对于不同的个体而言，剂量的变化取决于患病的性质和严重程度、所选择的给药途径和患者的体重、年龄和性别，然后由该领域的专门医师以这些参数作为函数确定有效剂量。作为指导，有效剂量的范围在0.001mg/kg-100mg/kg/天之间。通式(1)化合物可以以几种互变异构形式存在。虽然在本申请中为简化结构式没有明确显示，但是该互变异构形式包括在本申请的范围内。最后，本专利技术包括通式(1)衍生物的制备方法。按照反应方案A中所示的反应顺序制备式(1)化合物。反应方案A 反应方案A按照在WO 98/22459-A1中公开的(4-氟-4-羟基甲基-哌啶-1-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酮合成所用的类似方法，制备式(2)化合物。使用活化的二甲基亚砜(DMSO)衍生物例如用三氧化硫-吡啶配合物活化的DMSO或用草酰氯活化的DMSO将式(2)化合物氧化，得到式(3)的1-(3-氯-4-X-苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-甲醛。用市售的2-(2-氨基乙基)吡啶将式(3)的醛还原胺化，得到式(1)化合物。还原胺化反应如下进行将醛(3)与2-(2-氨基乙基)吡啶在适当的溶剂中反应，然后用还原剂处理该混合物。还原剂可以是单氢化硼或复合氢化硼，例如硼氢化钠或硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。下面的实施例用于说明本专利技术而非以任何方式限制本专利技术。在下面的实施例中(ⅰ)通过薄层色谱(TLC)监测反应进程，因此提到的反应时间仅仅是指导性的。(ⅱ)不同的结晶形式得出不同的熔点；在本申请中报告的熔点是按照所述方法制备的产物的熔点并未经校正。(ⅲ)本专利技术所得产物的结构通过核磁共振(NMR)和红外(IR)光谱以及元素分析得以证实，并且终产物的纯度通过TLC得以证实。(ⅳ)NMR谱是在所示溶剂中记录的。化学迁移(δ)以相对于四甲基硅烷的百万分之几(ppm)表示。信号的多重态用以下符号表示s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；b，宽峰。(ⅴ)各种单位的符号具有其通常的含义mg(毫克)；g(克)；ml(毫升)；℃(摄氏度)；mmol(亳摩尔)；nmol(纳摩尔)；cm(厘米)。(ⅵ)缩写具有以下含义m.p.(熔点)；b.p.(沸点)。(ⅶ)在本申请中，压力以毫巴表示；术语“室温”是指20℃至25℃。中间体11-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-甲醛(3；X=F)向1.5g 1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟-4-哌啶甲醇(5.18mol)、2.16ml三乙胺(15.5mmol)和15ml无水DMSO的溶液中一次性加入2.48g吡啶-SO3复合物(15.5mmol)。在室温搅拌3小时后，将所得黄色溶液倒入冰水混合物中本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（１）的化合物和通式（１）化合物与可药用无机酸或有机酸的加成盐＊＊＊ 式１其中：Ｘ表示氟、氯或氢原子。
【技术特征摘要】
FR 1998-10-9 98/126601．通式(1)的化合物和通式(1)化合物与可药用无机酸或有机酸的加成盐 其中X表示氟、氯或氢原子。2．权利要求1的化合物(3-氯-4-氟苯基){4-氟-4-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]-哌啶-1-基}甲酮。3．权利要求1的化合物(3,4-二氯苯基){4-氟-4-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]-哌啶-1-基}甲酮。4．权利要求1的化合物(3-氯苯基){4-氟-4-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]-哌啶-1-基}甲酮。5．用于制备通式(1)化合物的新的式(3)合成...
【专利技术属性】
技术研发人员：B瓦切尔，B邦诺德，W考克，
申请(专利权)人：皮埃尔法博赫药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。