作为烟碱性乙酰胆碱激动剂的双芳基取代的二氮杂双环烷烃酰胺制造技术

式（Ⅰ）的烟碱性乙酰胆碱受体拮抗剂，其中Ｄ，Ａｒ↑［１］，Ｅ，和Ａｒ↑［２］如说明书中所定义，其对映异构体，药学上可接受的盐，制备方法，含有该化合物的药物组合物，和使用该烟碱性乙酰胆碱受体拮抗剂治疗或预防精神病、智力损伤病症、阿尔茨海默氏病、学习能力不足、认知不足、注意力不足、记忆丧失、Ｌｅｗｙ主体痴呆、注意力不足引起的机能亢进、焦虑、精神分裂症、狂躁或狂躁性忧郁症、帕金森氏症、亨廷顿病、图雷特综合症、其中存在胆碱功能突触的神经变性病症、时差反应、吸烟停止、烟碱成瘾、疼痛、溃疡性结肠炎或者过敏性肠综合症的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及二氮杂双环烷烃酰胺或其药学上可接受的盐，其制备方法，含有它们的药物组合物和其治疗用途。本专利技术也涉及用作烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)配体的化合物。
技术介绍
在许多涉及到降低胆碱功能的病症如阿尔茨海默氏病、认知或注意力病症、焦虑、忧郁症、吸烟停止、神经保护、精神分裂症、痛觉丧失、图雷特综合症、和帕金森氏症的治疗中使用结合烟碱性乙酰胆碱受体的化合物已经有人讨论过，参见McDonald等人，(1995)，“Nicotinic Acetylcholine ReceptorsMolecular Biology，Chemistry andPharmacology”，第5章，Annual Reports in Medicinal Chemistry，30卷，41-50页，Academic Press Inc.，San Diego，CA；和Williams等人(1994)，“Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors”，Drug News&Perspectives，7卷，205-223页。
技术实现思路
我们已经专利技术了式I的化合物 其中A是式II的部分 D是氧或硫，E是单键，氧，硫，或NR3；Ar1是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫，或Ar1是苯基；Ar2是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫，或Ar2是苯基，或Ar2是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的8-、9-或10-元稠合芳族碳环或稠合芳族杂环，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫，或8-、9-或10-元稠合芳族碳环；环Ar1和Ar2被0、1、2或3个取代基取代，这些取代基选自卤素，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，CN，NO2，CF3NR1R2，CH2NR1R2，OR2，CH2OR2，或CO2R3；R1和R2在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，芳基，杂芳基，C(O)R3，C(O)NHR3，CO2R3或SO2R3，或R1和R2结合在一起为-(CH2)iG(CH2)k-，其中G是氧，硫，NR3，或直键；a，b和c各自是1或2；j是2，3或4，k是0，1或2；和R3在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，芳基，或杂芳基，或其非对映异构体、对映异构体或药学上可接受的盐。本专利技术的一个实施方案包括其中D是氧的化合物。本专利技术的另一个实施方案包括其中E是单键的化合物。本专利技术的另一个实施方案包括其中E是氧或NR3的化合物。本专利技术一个特定的实施方案包括其中A是下式II的化合物 或其非对映异构体、对映异构体或药学上可接受的盐。本专利技术特定的化合物是其中Ar1是含有1或2个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫，或Ar1是苯基的化合物。本专利技术特别的化合物还有其中Ar1是苯环、呋喃环或噻吩环的化合物。本专利技术特别的化合物还有其中Ar2是含有1或2个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫，或Ar2是苯基的化合物。本专利技术特别的化合物还有其中Ar2是苯环、呋喃环、噻吩环、或吡啶环的化合物。本专利技术特别的化合物还有其中-EAr2和Ar1上的C(＝D)A部分相对于彼此处于1，3-位关系的化合物。本专利技术特别的化合物还有其中Ar1和Ar2被0或1个选自如下所述的取代基取代的化合物，所述取代基为卤素，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2- 4炔基，CN，NO2，NR1R2，CH2NR1R2，OR2，CH2OR2，CO2R3，和CF3。本专利技术特定的化合物还有这样的化合物，其中A是下式II的部分 D是氧，E是单键；Ar1是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫，或Ar1是苯基；Ar2是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫，或Ar2是苯基，或其非对映异构体、对映异构体或药学上可接受的盐。本专利技术更特别的化合物是，其中Ar1是苯环、呋喃环或噻吩环的那些。本专利技术特别的化合物还有，其具有相对于彼此处于1，3-位关系的-EAr2和-C(＝O)A基团，且其中Ar2具有0或1个选自如下所述的取代基卤素，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，CN，NO2，NR1R2，CH2NR1R2，OR1，CH2OR1，CO2R3，和CF3。本专利技术最特别的化合物包括(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(联苯-3-基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(3-(2-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(3-(3-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(3-(4-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(3-(呋喃-2-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(3-(呋喃-3-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(3-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(3-(噻吩-3-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(联苯-4-基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(4-(2-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(4-(3-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(4-(4-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(4-(呋喃-2-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(4-(呋喃-3-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(4-(噻吩-3-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(5-苯基呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(5-(2-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(5-(3-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(5-(4-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(5-(呋喃-2-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(5-(呋喃-3-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(5-(噻吩-2-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(5-(噻吩-3-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(5-苯基噻吩-3-基)甲酮；又名(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(2-苯基噻吩-4-基)甲酮； (1，4-二氮杂双环壬-4-基)(5-(2-吡啶基)噻吩-3-基)甲酮；又名(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(2-(2-吡啶基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(5-(3-吡啶基)噻吩-3-基)甲酮；又名(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(2-(3-吡啶基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(5-(4-吡啶基)噻吩-3-基)甲酮；又名(1，4-二氮杂双环壬-4-基)(2-(4-吡啶基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ａ是式Ⅱ的部分：＊＊＊ⅡＤ是氧或硫，Ｅ是单键，氧，硫，或ＮＲ↑［３］；Ａｒ↑［１］是含有１、２或３个选自氮、氧或硫的杂原子的５－或６－元芳族杂环，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫，或Ａｒ↑［１］是苯基；Ａｒ↑［２］是含有１、２或３个选自氮、氧或硫的杂原子的５－或６－元芳族杂环，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫，或Ａｒ↑［２］是苯基，或Ａｒ↑［２］是含有１、２或３个选自氮、氧或硫的杂原子的８－、９－或１０－元稠合芳族碳环或稠合芳族杂环，其中不超过一个的所述杂原子是氧或硫，或８－、９－或１０－元芳族碳环；环Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］被０、１、２或３个取代基取代，这些取代基选自卤素，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［２－４］链烯基，Ｃ↓［２－４］炔基，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＣＦ↓［３］，ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，ＯＲ↑［２］，ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［２］，或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］在各种情况下独立地选自氢，Ｃ↓［１－４］烷基，芳基，杂芳基，Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］，Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［３］，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］结合在一起为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］Ｇ（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－，其中Ｇ是氧，硫，ＮＲ↑［３］，或直键；ａ，ｂ和ｃ各自是１或２；ｊ是２，３或４，ｋ是０，１或２；和Ｒ↑［３］在各种情况下独立地选自氢，Ｃ↓［１－４］烷基，芳基，或杂芳基，或其非对映异构体、对映异构体或药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G埃恩斯特，E菲利普斯，R施米兴，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]