4-(哌啶基)(2-吡啶基)亚甲基-(E)-O-甲基肟及其盐的合成制造技术

在一项实施方案中，本发明专利技术描述了以高立体化学纯度合成４－（哌啶基）（２－吡啶基）亚甲基－（Ｅ）－Ｏ－甲基肟二盐酸盐、单盐酸盐和游离碱和类似化合物的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本申请具体公开了以高立体化学纯度合成4-(哌啶基)(2-吡啶基)亚甲基-(E)-O-甲基肟和其盐的新方法。还一般公开了以高立体化学纯度制备与上述类似的化合物的方法。本专利技术要求2001年10月15日申请的US临时申请No.60/329,561的优先权。本文公开的专利技术涉及在2001年10月15日申请的临时专利申请No.60/329,562中公开的内容。
技术介绍
4-(哌啶基)(2-吡啶基)亚甲基-(E)-O-甲基肟(式I)是用于制备是组胺-H3拮抗剂的化合物的中间体，该组胺-H3拮抗剂的一个实例是式II所示的1--4-哌啶基]羰基]-4-哌啶 式I化合物转化为式II化合物在同日申请的普通拥有的US专利申请No.09/978,267(代理人案卷号AL01348K)中公开。H3-受体的拮抗剂用于治疗变应性、哮喘和其它这类呼吸疾病。考虑到组胺-H3拮抗剂的重要性，制备该拮抗剂和/或其中间体的新的方法始终是感兴趣的。专利技术概述在一项实施方案中，本专利技术教导了以高立体化学纯度制备式I化合物，其单盐酸盐和其游离碱的新的简单的方法，和经该方法，以高收率和高立体化学纯度制备式II化合物的方法。术语“高立体化学纯度”是指至少约90％的所需异构体，它在本专利技术中，是式I化合物的E-异构体。事实上，用本专利技术的方法制备的式I化合物，其单盐酸盐和其游离碱的立体化学纯度通常超过95％的E-异构体。术语“高收率”是指至少约60％的所需产物的收率。因此，本专利技术的方法包括由式III化合物 其中R1是如下定义的，n是1-4的数值，和由式IV化合物 其中R2是如下定义的，合成化合物，例如式I化合物，其单酸性盐(例如其单盐酸盐)和其游离碱。由式III化合物和式IV化合物制备化合物，例如式I化合物的方法包括(a)将式IV化合物转化为式IVA的其格利雅形式 其中R2是如下定义的，X是卤素；(b)使式III化合物与式IVA化合物反应得到式V化合物 (c)使式V化合物与式VI的合适氯甲酸烷基酯反应R3-OCOClVI其中R3是如下定义的，得到式VII化合物 (d)形成游离碱(式VIIA)和游离碱的酸性盐(单酸性盐或二酸性盐)(式VIII) (e)使式VIII化合物与烷氧基胺(NH2OR4)或其盐酸盐(其中R4是如下定义的)反应以形成式IX的肟 (f)通过用强酸处理主要地异构化式IX化合物为E异构体，同时转化为化合物所需化合物的酸性盐，例如富集E异构体的式I的化合物，其中E异构体相对于Z-异构体占至少90∶10比率。如果需要，可以是单酸性盐或二酸性盐的酸性盐可任选转化回其游离碱。R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的，独立地选自H、卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基(烷基是连接基团)、烷芳基(芳基是连接基团)、杂烷基、杂芳基、烷基-杂芳基、杂芳烷基、环烷基和环烷基烷基，其中所述烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、烷芳基、杂烷基、杂芳基、烷基-杂芳基、杂芳烷基、环烷基和环烷基烷基可任选被一个或多个化学稳定的取代基取代，取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基和卤素。R1本身可以是氟、氯、溴或碘。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在上述步骤(f)中酸催化的异构体过程被认为是新的，如上所述，提供具有富集E-异构体的所需化合物的所需盐。当R1是H，n＝1，R4是甲基，和在上述反应顺序步骤(f)中用于异构化的酸是盐酸，最终产物是式I化合物。本专利技术制备式IX和I化合物的方法具有若干优点它是经济的，可容易地按比例扩大规模，以高收率和高立体化学纯度得到所需的E-异构体。专利技术描述在一项实施方案中，本专利技术公开了以高收率和高立体化学纯度制备化合物，例如式I化合物的新的，易于使用的方法。附加地，它教导了以高收率制备中间体，例如式V、VII、VIII和IX化合物的新方法。本专利技术制备该化合物的方法由如下方案1示意描述 方案1其中各种术语是如上定义的。除非另有说明，用于本文的所有技术和科学术语具有如本专利技术所属领域技术人员通常理解的相同含义。因此，例如，术语烷基(包括烷氧基的烷基部分)是指由含有1-8个碳原子，优选1-6个的直链或支链饱和烃通过除去单个原子得到的单价基团；芳基-表示含有6-14个碳原子并带有至少一个苯环的碳环基团，碳环基团的所有可获得的可取代的芳香碳原子是可能的连接点。优选的芳基包括苯基、1-萘基、2-萘基和二氢化茚基，尤其是苯基和取代的苯基；芳烷基-表示包含经低级烷基连接的芳基的基团；烷芳基-表示包含经芳基连接的低级烷基的基团；环烷基-表示任选取代的含有3-8个碳原子，优选5或6个的饱和碳环。卤素-表示氟、氯、溴和碘，优选的卤素是氯和溴。杂芳基-表示包含至少一个中断碳环结构的O、S和/或N原子和具有足够数量的离开原位的π电子以提供芳香特性的环状有机基团，芳香杂环含有2-14，优选4或5个碳原子，例如2-，3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-，4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基或3-或4-哒嗪基等。优选的杂芳基是2-，3-或4-吡啶基；该杂芳基还可任选地取代。杂烷基-表示含有一个或多个杂原子的烷基。在上述方法之后，式I的具体化合物的合成在方案2中举例说明 方案2式XII、XIII、XIIIA、XIV和XV化合物和它们的异构体(如果适用)被认为是新化合物。如上所述，将式XV化合物转化为I的本专利技术的新方法出人意料地以高立体化学纯度和高收率主要生产式I化合物的E-异构体。苯基化合物的混合物通过酸催化的异构化在T.Zsuzsanna等，Hung.Magy.Km.Foly.，74(3)(1968)，116-119中讨论。由在本专利技术的方法中各个步骤的优选试剂和反应条件在实施例部分详细描述，如下概述方案1的一般合成方法的细节。本专利技术公开的方法用式IV化合物开始。在步骤1中，4-卤代-1-R2取代的哌啶通过与镁反应转化为其格利雅类似物(IV)。反应通常在约-10℃-回流的温度下进行，通常烃溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯等，和醚，例如C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等或该溶剂的混合物适用于该反应。将溶液冷却到约-10℃-10℃，随后与合适的2-氰基吡啶(III)反应例如约10-120分钟。合适的2-氰基吡啶的实例是2-氰基吡啶、4-甲基-2-氰基吡啶、4-乙基-2-氰基吡啶、4-苯基-2-氰基吡啶等，优选2-氰基吡啶和4-甲基-2-氰基吡啶。化合物，例如Red-AI(来自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin)、碘等可用作该反应的引发剂。相对于式III化合物格利雅化合物通常以约1-4摩尔当量，优选约1-3摩尔当量，通常约1.5-2.5摩尔当量使用。式V产物可通过常用加工方法，例如用酸(例如盐酸)，优选在合适的溶剂(例如四氢呋喃或乙酸乙酯)中处理而分离。式V化合物随后与烷基氯甲酸酯在下一步骤中反应。合适的烷基氯甲酸酯是例如甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯、丙基氯甲酸酯、苄基氯甲酸酯等，优选甲基氯甲酸酯或乙基氯甲酸酯。通常溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式化合物的方法：＊＊＊酸其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］是如下定义的，ｍ是１或２，ｎ是１－４的数值，和其中所述化合物是以至少约９０％立体化学纯度的其Ｅ－异构体形式，所述化合物由式Ⅲ化合物：＊＊＊Ⅲ和由 式Ⅳ化合物制备：＊＊＊Ⅳ其中Ｒ↑［２］是如下定义的，Ｘ是卤素，所述方法包括：（ａ）将式Ⅳ化合物转化为式ⅣＡ的其格利雅形式：＊＊＊其中Ｒ↑［２］是如下定义的，Ｘ是卤素；（ｂ）使式Ⅲ化合物与式 ⅣＡ化合物反应得到式Ⅴ化合物：＊＊＊Ⅴ（ｃ）使式Ⅴ化合物与式Ⅵ的合适氯甲酸烷基酯反应：Ｒ↑［３］－ＯＣＯＣｌⅥ其中Ｒ↑［３］是如下定义的，得到式Ⅶ化合物：＊＊＊Ⅶ（ｄ）转化式Ⅶ化合 物为其式ⅦＡ的游离碱：＊＊＊ⅦＡ（ｅ）由式ⅦＡ化合物形成酸性盐（式Ⅷ）：＊＊＊Ⅷ（ｆ）使式Ⅷ化合物与烷氧基胺（ＮＨ↓［２］ＯＲ↑［４］）或其盐酸盐反应形成式Ⅸ的肟：＊＊＊Ⅸ其中Ｒ↑ ［４］是如下定义的，和（ｇ）通过用强酸处理主要地异构化式Ⅸ化合物为Ｅ异构体，同时转化为富集Ｅ异构体的式Ⅸ所需的酸性盐，其中Ｅ异构体相对于Ｚ－异构体占至少９０∶１０比率，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以是相同 或不同的，独立地选自：Ｈ、卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基（烷基是连接基团）、烷芳基（芳基是连接基团）、杂烷基、杂芳基、烷基－杂芳基、杂芳烷基、环烷基和环烷基烷基，其中所述烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基、烷芳基、杂烷基、杂芳基、烷基－杂芳基、杂芳烷基、环烷基和环烷基烷基可任选被一个或多个化学稳定的取代基取代，取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基和卤素，其中卤素是指氟、氯、溴或碘。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吴文学，廖宏标，蔡介士，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]