本发明专利技术披露式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中Ａ↑［１］、Ａ↑［２］、Ｄ和Ｅ如说明书中所述，制备它们的方法，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗中的用途，尤其是用于治疗与烟碱传递降低相关的病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物或其药学上可接受的盐，制备它们的方法，包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。本专利技术尤其涉及烟碱乙酰胆碱受体的正调节剂(positive modulator)，这种正调节剂具有增加烟碱受体激动剂效能的能力。
技术介绍
胆碱能受体常常与内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)结合，由此触发离子通道的开启。分别基于毒蕈碱和烟碱的激动剂活性，可将哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体分成毒蕈碱亚型(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体是含有5个亚单位的配体门控性离子通道。已经将nAChR亚单位基因家族的成员，基于它们的氨基酸序列，分成两组；一组含有所谓的β亚单位，第二组含有α亚单位。三种α亚单位，α7、α8和α9当单独表达时已经显示出会形成功能性受体，因此假设它们会形成高低聚的五聚受体(homooligomeric pentameric receptors)。已经开发了nAChR的变构转换状态模型(allosteric transition statemodel)，其至少涉及休眠状态、激活状态和“脱敏”闭合通道状态，这是受体变得对激动剂不敏感的过程。不同的nAChR配体能够稳定它们优先结合的受体的构象状态。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱分别稳定激活状态和脱敏状态。烟碱受体的活性变化已经牵涉在许多疾病中。这些疾病中的某些，例如重症肌无力和ADNFLE(常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫)与烟碱传递活性降低有关，原因是受体数目减少或脱敏增加。也已经假定，烟碱受体的减少，可介导例如阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)和精神分裂症(schizophrenia)等疾病中所见到的认知缺陷(cognitive deficits)。来自烟草的烟碱的作用也受烟碱受体介导，并且由于烟碱的作用是稳定脱敏状态的受体，所以烟碱受体的活性增加会减少对吸烟的成癖。与nACHrs结合的化合物已经被建议用于治疗大量涉及胆碱能功能降低的疾病，例如阿耳茨海默氏病、认知障碍或注意力障碍(cognitive orattention disorders)、注意力缺陷伴多动症(Attention Deficit HyperactivityDisorder)、焦虑症(anxiety)、抑郁症(depression)、吸烟戒断(smoking cessation)、神经保护(neuroprotection)、精神分裂症、痛觉缺失(analgesia)、图雷特氏综合征(Tourette’s syndrome)和帕金森氏病(Parkinson’s disease)。但是，用与ACh作用于相同位点的烟碱受体激动剂进行治疗是有问题的，这是因为ACh不仅激活，而且通过包括脱敏和非竞争性阻滞(uncompetitive blockade)的过程阻滞受体活性。而且，延长的激活可能会诱导长期失活。因此，期望能够降低活性以及提高活性的ACh的激动剂通常在烟碱受体上，特别关注的是在α7-烟碱受体上，脱敏限制了所施用激动剂的作用持续时间。
技术实现思路
我们已经发现某些化合物能够增加激动剂在烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)上的效能。具有这种作用的化合物是式I的那些化合物 其中A1和A2独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基，或A1与A2结合为-(CH2)jL(CH2)k-，其中L为氧、硫、NR4或键，j和k各自独立地为1、2或3；D和E独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基(heterocyclyl)，和当D和E是C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基时，D或E各自可为未取代的，或可被独立选自下述的取代基取代1、2或3次-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-R2、-R3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4； 每次出现时，R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2与R3结合为-(CH2)jL(CH2)k-；n为0、1或2，和每次出现时，R4独立地选自氢、-C1-4烷基、芳基或杂芳基。本专利技术也包括式I化合物的立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物和制剂，单独使用它们或者它们与其他治疗活性化合物或物质联合使用治疗疾病和病症的方法，用于制备它们的方法和中间体，它们作为药物的用途，它们在制备药物中的用途，和它们用于诊断和分析目的的用途。本专利技术的化合物是正调节剂，其对于治疗与烟碱传递降低相关的病症可能尤其有用。在治疗设置中，这些化合物能够恢复正常的神经元间通信，而不影响激活的暂时分布(temporal profile of activation)。此外，与激动剂的延长施用不同的是，正调节剂不期望产生受体的长期失活作用。本专利技术一方面包括式I的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐 其中A1和A2独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基、或A1与A2结合为-(CH2)jL(CH2)k-，其中L为氧、硫、NR4或键，j和k各自独立地为1、2或3；D和E独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，和当D和E是C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基时，D或E各自可为未取代的，或可被独立选自下述的取代基取代1、2或3次-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-R2、-R3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4； 每次出现时，R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2与R3结合为-(CH2)jL(CH2)k-；其中L为氧、硫、NR4或键，j和k各自独立地为1、2或3；n为0、1或2，和每次出现时，R4独立地选自氢、-C1-4烷基、芳基或杂芳基。本专利技术该方面的具体实施方式包括式II的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐 其中L选自O、S或NR1；D和E独立地选自芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基选自苯基或萘基，杂芳基选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或喹啉基，杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或全氢化嘧啶基(perihydropyrimidinyl)；D或E各自可为未取代的，或可被独立选自下述的取代基取代1、2或3次-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-R2、-R3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4，其中每次出现时，R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2与R3本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物及其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐，＊＊＊Ⅰ其中：Ａ↑［１］和Ａ↑［２］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［３－８］环烷基，或Ａ↑［１］与Ａ↑［２］结合为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］Ｌ（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－，其中Ｌ为氧、硫、ＮＲ↑［４］或键，ｊ和ｋ各自独立地为１、２或３；Ｄ和Ｅ独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，以及当Ｄ和Ｅ是Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基、杂芳基或杂环基时，Ｄ或Ｅ各自可为未取代的，或可被独立选自下述的取代基取代１、２或３次：－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［１－６］烷氧基、－Ｃ↓［２－６］烯基、－Ｃ↓［２－６］炔基、卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＦ↓［３］、－Ｒ↑［２］、－Ｒ↑［３］、－ＣＯＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［１］、－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＯＲ↑［１］、－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［１］或－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］；每次出现时，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自氢、卤素、－Ｃ↓［１－４］烷基、芳基、杂芳基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［４］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］或－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，或Ｒ↑［２］与Ｒ↑［３］结合为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］Ｌ（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－，其中Ｌ为氧、硫、ＮＲ↑［４］或键；ｊ和ｋ各自独立地为１、２或３；ｎ为０、１或２，和每次出现时，Ｒ↑［４］独立地选自氢、－Ｃ↓［１－４］烷基、芳基或杂芳基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：格伦E厄恩斯特，威廉E弗里特兹，托马斯R辛普森，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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